Infección por SARS-CoV2 en Pacientes con Trasplante de Órgano Sólido
Artículo de Revisión
Cinco preguntas importantes
SARS-CoV2 infection in patients with solid organ transplant: five important questions
Roger Martin1, Melibea Sierra-Ruiz2
Resumen
Es grande la expectativa que genera en todos los servicios de salud del mundo la rápida expansión del SARSCoV2 (Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo y Grave). Agente etiológico de la Enfermedad Infecciosa por Coronavirus del año 2019, COVID-19.
Por tratarse de una enfermedad emergente es poco lo que se conoce sobre su comportamiento en los humanos. Lo que lleva a múltiples interrogantes al momento de tomar decisiones en la práctica clínica.
Hasta el momento, las estrategias para enfrentar esta pandemia se basan en la experiencia de los países que han sido epicentro del brote infeccioso y en la evidencia recopilada durante el manejo de otros coronavirus en años anteriores (SARS-CoV en el año 2002 y MERS-CoV en 2012).
La falta de información contundente y unificada ha dado lugar a especulaciones y a suposiciones. Especialmente relacionadas con la atención del COVID-19 en poblaciones consideradas de alto riesgo. Como son los pacientes crónicamente inmunosuprimidos postrasplante.
A través de esta revisión narrativa de la literatura, más allá de dar la opinión de los autores. Se pretende organizar de manera juiciosa los documentos hasta el momento publicados, y responder. Basados en datos reales, cinco de las preguntas más importantes que surgen en el día a día durante el manejo de los pacientes trasplantados.
Palabras clave: COVID-19; virus del SRAS; coronavirus; infecciones por coronavirus; pandemias; cirugía general; trasplante.
Abstract
There is a high expectation generated by the rapid expansion of SARS-CoV2 (Severe Acute Respiratory Syndrome related to Coronavirus 2), which is the etiological agent of the Coronavirus Infectious Disease 2019, COVID-19. As an emerging disease, little is known about its behavior in humans, which generates multiple questions when making decisions in clinical practice.
So far, the strategies to face this pandemic are based on the experience of the countries that have been the epicenter of the infectious outbreak and on the evidence collected during the management of other past coronavirus infections such as (SARS-CoV in 2002 and MERS-CoV in 2012).
The lack of unified and robust information has given rise to speculation and assumptions primarily related to the care and management of COVID-19 in populations considered at high risk of infection, such as chronically immunosuppressed patients after transplantation.
Beyond giving the opinion from the authors, this narrative review tries to organize the documents published so far and to answer five of the most critical questions that arise every day during the management of transplant patients based on real data.
Keywords: COVID-19; SARS virus; coronavirus; coronavirus infections; pandemics; general surgery; transplantation.
Introducción
A principios de diciembre de 2019 inició un brote de neumonía en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei en China. Y el 31 de diciembre se describió como una infección viral causada por un nuevo tipo de coronavirus nombrado provisionalmente como “novel coronavirus 2019” (2019-nCoV).
Estudios taxonómicos posteriores revelaron que se trataba de un beta-coronavirus, filogenéticamente relacionado con el SARS-CoV del año 2002. Por lo que fue renombrado como SARS-CoV2 y actualmente se reconoce como el agente etiológico de la Enfermedad Infecciosa por Coronavirus del año 2019 (COVID-19) 1.
A pesar de que en las últimas décadas la humanidad se ha enfrentado a varios brotes de neumonías por coronavirus. Este nuevo SARS-CoV2. Aunque menos mortal que sus antecesores. Ha mostrado características epidemiológicas diferentes. Siendo un agente mucho más contagioso y de muy rápida expansión.
Se ha observado que en un periodo menor a 90 días se ha extendido a más de 180 países. Y, al momento de escribir este documento (05 de abril de 2020) se han reportado 1.273.615 casos de contagio con 69.447 muertes confirmadas (tasa de mortalidad de 1.6 %) 2,3.
Esta rápida expansión y la alta transmisibilidad, motivó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a llamar a un estado de emergencia de salud pública de importancia internacional y a declarar la Pandemia el 11 de marzo de 2020 4.
Colombia es hoy el tercer país más afectado de la región con 1406 casos confirmados y 32 muertes; cifras que han venido creciendo por lo cual se proyecta un aumento de casos en las tres semanas siguientes. Alcanzado el pico de contagio hacia la cuarta semana de abril y primera semana de mayo 2020 5.
Uno de los puntos de mayor interés en esta pandemia por SARS-CoV2:
Ha sido entender el curso natural de la enfermedad; la forma de contagio, el tiempo de incubación, la transmisibilidad, la presentación clínica. Y, por supuesto, los factores que puedan aumentar el riesgo de contagio y deteriorar el pronóstico de la enfermedad.
Con relación a esto último, gracias a los reportes globales de la OMS y a los análisis de datos locales de China, Italia, España y del crucero Diamond Princess 6. Se ha definido que la edad, aunque es el factor de riesgo más importante. No es el único que define la severidad del cuadro clínico sino que existen otros criterios adicionales que en un momento dado definen el curso de la enfermedad. Incluso en la población joven.
Hoy en día se sabe que antecedentes como la diabetes, la hipertensión arterial, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades pulmonares. El tabaquismo y marcadores clínicos como el puntaje de SOFA elevado y dinero D mayor a 1ug/mL. Son factores que aumentan el riesgo de severidad y mortalidad durante el curso del COVID-19 7.
Existe una condición adicional que merece especial atención y es el estado de inmunocompetencia al momento de la infección.
Aunque los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) en Atlanta mantienen una alerta sobre las personas con cualquier grado de inmunosupresión que se infecten con SARSCoV2. Hasta el momento no es concluyente que este sea un factor de severidad en el COVID-19.
Pacientes inmunosuprimidos postrasplante de órgano sólido
A continuación, se realizará una revisión de la literatura enfocada específicamente en los pacientes inmunosuprimidos postrasplante de órgano sólido. Colombia ha realizado en las últimas dos décadas aproximadamente 18600 trasplantes y cuenta en la actualidad con más de 14000 pacientes que reciben algún tipo de terapia inmunosupresora postrasplante 8.
La mayoría de ellos, gracias al estricto control médico al que deben someterse mes a mes. Se encuentran confinados en las grandes ciudades del país. Justo en los sitios en donde se ha presentado el mayor número de contagios y de casos fatales por COVID-19.
Teniendo en cuenta la obligatoria convivencia entre pacientes trasplantados y casos de SARSCoV2. Existe una alta probabilidad de que en las próximas semanas y durante el pico de contagio se empiecen a presentar casos de COVID-19 en pacientes con inmunosupresión postrasplante.
Por lo anterior se hace indispensable analizar, a la luz de los datos hasta el momento reportados en esta pandemia. Cuál es el riesgo real de los pacientes trasplantados y cuál ha sido el comportamiento clínico en los casos infectados en este grupo poblacional.
La información se presentará en cinco preguntas importantes, correlacionadas entre ellas. Cuyas respuestas pretenden aportar un poco más al conocimiento de esta pandemia.
¿El estado de inmunosupresión postrasplante es un factor de riesgo de contagio del SARSCoV2?
No. El estado de inmunosupresión de un paciente con trasplante de órgano sólido no predispone un riesgo adicional al que tiene la población general para contraer una infección por SARSCoV2.
Mucho se ha escrito sobre la ruta de transmisión y el riesgo de contagio por SARS-CoV2.
El riesgo inicialmente descrito fue el haber estado en contacto con animales silvestres en el “Huanan Seafood Wholesale Market” en Wuhan, Hubei-China. Esta observación se dio a conocer por el hecho de que el 73 % de los pacientes con COVID-19 infectados en el brote inicial habían visitado dicho mercado 9.
Hasta ese momento se creía que la transmisibilidad sólo ocurría de animal a humano. Siendo el murciélago de cueva del género Miniopterus spp. el hospedero natural de este nuevo betacoronavirus y el Manis pentadactyla (Pangolín Chino) el hospedero intermediario. El cual presenta el virus en cualquiera de sus secreciones.
Una vez el virus ha infectado al humano, la transmisión humano-humano ocurre a través de las gotas producidas al toser, estornudar, o incluso al hablar. Según informan algunos reportes. En estos escenarios se puede producir un contacto directo con las secreciones o fómites contaminados en los cuales el virus puede durar hasta 9 días, dependiendo del material 10.
Dada la alta transmisibilidad del SARS-CoV2, investigaciones posteriores han concluido que el contagio se puede dar además por micro-gotas o incluso aerosoles que quedan suspendidos en el aire hasta por tres horas. Especialmente en espacios cerrados y cuando se realizan procedimientos invasivos en la vía aérea 11,12. El periodo de incubación varía entre 2-14 días, con un tiempo promedio de aparición de los síntomas a los 5.1 días 12,13 .
Es de especial atención el hecho del contacto inadvertido con una persona infectada que no presente síntomas:
Ya que hasta el 65 % de los contagios se dan 1 ó 2 días antes de presentar síntomas. En la casuística China el “Número Básico de Reproducibilidad”. Llamado “R-naught” ó “R-zero” (R0). Fue de 2.2 independiente de los factores de riesgo de los contactos. Lo que significa que una persona infectada transmitió la infección a 2.2 personas más (sin que existiera prelación por los individuos con estados de inmunosupresión) 12. El R0 más alto reportado hasta el momento ha sido el del crucero Diamond Princess en donde cada persona positiva para COVID-19 llegó a infectar a 7 personas más.
Este es un caso excepcional por tratarse del confinamiento de 3711 personas en un mismo barco; a pesar de lo anterior. En dicho informe no se encontró un patrón de riesgo adicional al de la exposición cercana con caso 14.
En Colombia se ha reportado un R0 de 2.8 y se espera que baje a 1.5 con las medidas de aislamiento vital durante la cuarentena (INS).
El no usar los elementos de protección personal durante el contacto con una persona infectada por SARS-CoV2 es otro factor de riesgo que amerita especial atención. Ya que aumenta significativamente el riesgo de contagio.
Entre el personal de salud de Wuhan hubo un 2% de contagio a pesar de usar todos los elementos de protección personal. A diferencia de España que al momento de este informe presenta un 17 % de contagio entre el personal sanitario por la escases de elementos de protección personal 12,15,16.
En conclusión, los factores de riesgo para contraer la infección por SARS-CoV2 descritos hasta el momento en la literatura internacional son el contacto cercano con un caso que se encuentre en periodo asintomático o con un caso sospechoso, probable o confirmado. sin los elementos de protección personal; el estado de inmunosupresión no otorga un factor de riesgo adicional.
¿La presentación clínica y la severidad del COVID-19 son mayores en el paciente inmunosuprimido?
No. El estado de inmunosupresión crónica de un paciente con trasplante de órgano sólido no cambia la presentación clínica del COVID-19 ni es un factor de riesgo independiente de mal pronóstico.
A pesar de que los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, aún no ha levantado la alerta 17,18. No existe literatura que respalde la creencia de que los pacientes con inmunosupresión postrasplante tengan un mayor riesgo de presentar dificultad respiratoria aguda y severa durante el COVID-19.
Por el contrario, cada vez hay más certeza de que un cierto grado de inmunosupresión (especialmente de la inmunidad innata) disminuiría la respuesta inflamatoria exagerada y la fibrosis subyacente que se presenta a nivel del neumocito durante la infección por SARS-CoV2. De ahí que uno de los pilares con mayor éxito durante el tratamiento de los pacientes críticos sea modular la inflamación con esteroides en dosis inmunosupresora. El uso de inmunomoduladores como la Hidroxicloroquina y la disminución de la tormenta de citoquinas con biológicos inmunosupresores como el Tocilizumab (ver más adelante) 19,20.
A pesar de que existen unas bases teóricas fuertes que hacen pensar que la inmunosupresión es:
Un factor de severidad, la realidad clínica, los datos basados en la evidencia y la experiencia durante brotes de neumonía por otros coronavirus de años anteriores y la información recopilada hasta el momento durante esta pandemia, reportan lo contrario.
Por ejemplo, durante la epidemia por SARS-CoV del año 2002-2003, un virus filogenéticamente similar en un 82 % con el SARS-CoV2 pero mucho más letal (9.5 % tasa de mortalidad). Se identificaron con claridad los factores de riesgo que llevaron a aproximadamente 8096 contagios y 774 muertes en 30 países: el ser cuidador de un paciente infectado, la edad mayor de 65 años, ser de género masculino y tener comorbilidades como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedades pulmonares y enfermedad renal crónica estadio 4 ó 5, fueron los factores de riesgo identificados 21,22.
Así mismo, en la epidemia por MERS-CoV del año 2012 (un virus aún más letal; tasa de mortalidad del 35 %). Los factores de riesgo asociados a mal pronóstico fueron nuevamente la edad avanzada (mayor de 65 años), obesidad, tabaquismo, enfermedades pulmonares y enfermedades cardiovasculares con compromiso de la clase funcional 23.
Ni en los informes por SARS-CoV ni en los de MERS-CoV se reportó el estado de inmunosupresión postrasplante como un factor de riesgo independiente asociado a mal pronóstico.
Hablando específicamente de esta pandemia, los informes recopilados de la experiencia de China, Italia, España y Estados Unidos hasta el momento tampoco reportan la inmunosupresión crónica postrasplante como factor de severidad.
Al primero de abril de 2020 se encuentran en la literatura 12 reportes de caso de pacientes trasplantados que han sido positivos para COVID-19.
Seguramente existen muchos más, pero esta información no ha sido divulgada. La tabla 1 resume las características principales de los casos hasta el momento publicados.
Al observar cada uno de estos reportes es significativo el hecho que la presentación clínica de la infección por SARSCoV2 en pacientes con inmunosupresión crónica no difiere a la de la población general (fiebre, tos seca, odinofagia y disnea). También coincide el hecho de que la edad y el género masculino son dos factores de severidad no modificables de mal pronóstico.
Sin embargo, hay un dato llamativo y es el hecho de que los síntomas gastrointestinales se presentan con relativa frecuencia entre los pacientes con inmunosupresión postrasplante adicionalmente a los síntomas típicos ya mencionados (4 de 12 pacientes presentaron síntomas gastrointestinales al ingreso) 7,17.
Aparentemente estos síntomas no son tan frecuentes en la población general ya que, por ejemplo, Guan en una serie de 1099 pacientes de 552 hospitales en China encontró que únicamente el 3.8 % de los pacientes presentó síntomas gastrointestinales 17. Por lo tanto, y hasta no tener más información disponible en pacientes trasplantados. Es prudente no desviar la sospecha clínica de COVID-19 cuando la presentación clínica está acompañada de diarrea, vómito y/o dolor abdominal.
En conclusión, el estado de inmunosupresión postrasplante no es un factor de riesgo de mal pronóstico ni de severidad del COVID-19. Asimismo, la presentación clínica de los pacientes trasplantados que presentan la infección no difiere a la presentación de la población general. Con la salvedad de que la aparición de síntomas gastrointestinales como parte del cuadro clínico inicial. Puede ser más frecuente en los pacientes inmunosuprimidos.
(Lea También: IECAS y Bloqueadores ARA-2 en Pacientes Trasplantados Positivos para COVID-19)
¿Se podría decir entonces que el estado de inmunosupresión postrasplante es un factor protector que disminuye el riesgo de dificultad respiratoria aguda y severa durante el COVID-19?
No. Aunque la inmunosupresión crónica postrasplante no es un factor de riesgo de mal pronóstico durante el COVID-19. Hasta el momento no existe información suficiente para concluir que sea un factor protector y que reduzca el riesgo de presentar el síndrome de dificultad respiratoria aguda y severa por coronavirus.
Ya que varios autores han reportado el aparente beneficio de la inmunosupresión en el manejo del COVID-19. Vale la pena conocer en qué se basan las observaciones iniciales que han traído esta propuesta y cuáles son las bases teóricas que han llevado a utilizar la inmunosupresión como parte del tratamiento en el paciente críticamente enfermo por SARS-CoV2.
Los beta-coronavirus son virus con una hebra única de RNA trenzada en sentido positivo (+ss-RNA); su tamaño es de aproximadamente 30Kb y está protegida en el extremo 5´ con una CAP y en el extremo 3´con una cola de poliA. Poseen además una cápsula en cuya envoltura presentan dos tipos de proteínas Spike 1 y Spike 2 (S1 y S2). Las cuales le dan la apariencia de una corona al ser observados en el microscopio electrónico 24.
Por tratarse de un virus RNA, dentro de su mecanismo tiene la plantilla para codificar su propia transcriptasa reversa, siendo esta, junto con las proteínas N y E, las moléculas que se amplifican a través de RT-PCR durante el diagnóstico de COVID-19 25.
Una vez el virus ha entrado en contacto con la mucosa de la vía aérea superior en el humano, tiene la capacidad de sobrevivir en las secreciones, en donde inicia su periodo de incubación hasta alcanzar el epitelio de revestimiento de las vías aéreas inferiores y los alveolos pulmonares.
Aunque el SARS-CoV2 tiene prelación por los neumocitos tipo II:
Se ha visto que, a diferencia con otros beta-coronavirus, también compromete de forma significativa los neumocitos tipo I. El mecanismo de entrada es a través de la interacción de las proteínas S1 y S2 con la Enzima Convertidora de Angiotensina tipo 2 (ACE2), que se expresa en su forma no soluble ligada a la membrana del neumocito 1.
La interacción del virus con el receptor ACE2 es el factor de virulencia más importante ya que desencadena una serie de eventos iniciales que definen el mal pronóstico clínico del paciente.
Una vez existe la interacción S1-S2/ACE2, el SARS-CoV2 entra al neumocito, libera su genoma en el ribosoma hospedero y a través del mecanismo de transcripción reversa inicia su replicación formando nuevos viriones maduros y liberándolos, aumentando así la carga viral 1.
La carga viral es mayor durante los primeros 7 a 10 días, mismo periodo en el cual el individuo es altamente contagioso, aunque se encuentre asintomático.
Simultaneo a la replicación viral, la interacción S1-S2/ACE2 disminuye de forma importante la expresión de ACE2 llevando a una acumulación excesiva de angiotensina II y a la activación a nivel pulmonar del eje Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAA); lo anterior activa importantes cambios a nivel microvascular como son la vasoconstricción y la remodelación de la membrana alveolo-capilar, disminuyendo la capacidad de intercambio de oxígeno 26.
Asimismo, la respuesta del sistema inmune innato en contra de la carga viral lleva a un estado de híper inflamación, desatando una tormenta de citoquinas liderada por la exagerada expresión de interleuquina 6 (IL-6) y de todas las proteínas pro-inflamatorias activadas por el factor nuclear kb (NFkb) 27.
Así las cosas, los cambios vasculares secundarios a la activación del eje RAA y el estado de híper inflamación, no sólo disminuyen el intercambio alveolo-capilar sino que inducen a la remodelación y fibrosis pulmonar 26.
Clínicamente estos cambios moleculares se reflejan en un síndrome de dificultad respiratorio agudo y severo que usualmente se presenta hacia el día 7-8 de la infección, obligando al uso de ventilación mecánica, pronación y todas las demás estrategias de cuidado intensivo encaminadas a recuperar la capacidad de intercambiar oxígeno a nivel alveolo-capilar.
Para evitar llegar a este punto, es importante un estado de inmunosupresión relativa. Teóricamente, al controlar la expresión de proteínas proinflamatorias vía NFkb y bloquear la tormenta de citoquinas liderada por IL-6, será menor la inflamación y la fibrosis alveolar 26.
Estrategias como el uso de Hidroxicloroquina (que disminuye la quimiotaxis de granulocitos y la activación del complemento), de Metilprednisolona (que bloquea NFkb) y de Tocilizumab (inhibidor IL- 6), podrían tener algún beneficio en el paciente con COVID-19 y hacen parte hoy de las guías de manejo instauradas en diferentes centros alrededor del mundo 19,20. Claramente, por ser una enfermedad emergente hace falta recopilar mayor evidencia al respecto, sin embargo, las observaciones clínicas van encaminadas en este sentido.
El beneficio adicional que pueda tener un estado de inmunosupresión crónica con anticalcineurínicos, inhibidores de la m-TOR y/o antimetabolitos todavía es incierto. Dado que estos medicamentos no bloquean el sistema inmune innato sino el adaptativo. Por tanto, no tendrían ninguna participación directa al momento de bloquear la híper inflamación producida en la etapa más severa del COVID-19.
Pero, al inhibir la activación y proliferación del linfocito “naive” o virgen, bloquean la formación de linfocitos Th1 y Th2, lo que finalmente permite tres cosas:
1) no existiría daño por citotoxicidad CD8+ en el neumocito,
2) disminuye la disponibilidad de IFNγ para la retroalimentación de macrófagos durante la inflamación, y
3) no habría activación del complemento mediada por anticuerpos antígeno-específicos a nivel pulmonar 28.
En conclusión, la inmunomodulación de la híper inflamación producida a nivel pulmonar durante el COVID-19 es un pilar fundamental en el tratamiento de la fibrosis y la sepsis por SARSCoV2.
A pesar de que en esta pandemia aún no se ha construido una evidencia clínica significativa. Las observaciones iniciales y las robustas bases teóricas respaldan están observación 28.
El aporte que una inmunosupresión crónica postrasplante pueda otorgar a la disminución de la híper inflamación local es incierta. Por lo que hasta el momento no podemos concluir que el uso de anticalcineurínicos. Inhibidores de la m-TOR o antimetabolitos sean un factor protector que disminuya el síndrome de dificultad respiratorio agudo y severo típico del COVID-19.
Autores
- 1 Roger Martin. Cirujano General Universidad Nacional de Colombia. Fellow Cirugía de Trasplante de Órganos Abdominales Universidad ICESI, Unidad Funcional de Trasplantes Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia.
- 2 Melibea Sierra-Ruiz. Research Fellow, Harvard University, Boston, MA, USA. Centro de Investigaciones clínicas, Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia.
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