Tumores del Estroma del Duodeno, Resistencia al Imatinib
Se han identificado factores pronóstico de riesgo para el efecto del imatinib; uno de los más importantes es el estado de mutación de la KIT/PDGFRα; cuando hay mutaciones de los exones 11, 13 y 17, se presenta una mejor respuesta terapéutica 65,67. Otros genes que permiten predecir una buena respuesta se localizan en el cromosoma 19p 65. Aproximadamente, 85 a 90 % de todos los GIST presentan mutaciones primarias de la KIT y del PDGFRα 65,66; en pacientes con resistencia primaria o secundaria, se han identificado mutaciones secundarias de los exones 9, 11, 14 y 17 del c-kit 65. Las mutaciones de los exones 11 y 13 se relacionan con resistencia primaria y, mutaciones de los exones 11 y 17, con resistencia secundaria 65,67,68.
Los pacientes con GIST metastásico o recurrente que inicialmente responden al imatinib y desarrollan resistencia, deben explorarse quirúrgicamente en forma precoz debido a que en ese momento las oportunidades de resección completa son mayores 65-70. El uso de dosis mayores de imatinib después de la segunda cirugía, incrementa la posibilidad de supervivencia libre de enfermedad por 24 meses o más; sin imatinib, la supervivencia excepcionalmente es mayor de 12 meses 68,69.
Una segunda generación de inhibidores de tirosina-cinasa está constituida por el sunitinib, que ha demostrado su utilidad en GIST resistentes a imatinib, particularmente en aquellos tumores con mutaciones de los exones 9, 13 y 14 asociados a resistencia primaria 71,72. Eventualmente, el sunitinib también desarrolla resistencia 73,74 y, cuando es así, solo un abordaje quirúrgico agresivo podrá brindar alguna oportunidad de superar la enfermedad 73,75. Otro fármaco recientemente desarrollado con actividad en GIST resistentes al imatinib, es el nilotinib que también tiene actividad en tumores resistentes al sunitinib 76,77.
Pronóstico
La resección segmentaria o en cuña de GIST duodenales ha demostrado ser suficiente y curativa con una supervivencia libre de enfermedad satisfactoria, en series compuestas específicamente por tumores del duodeno 49-53. La tabla de pronóstico para GIST, desarrollada el 2001 por el taller de consenso patrocinado por los National Institutes of Health y el National Cancer Institute recientemente modificada por Joensuu 49-53, es la utilizada para establecer el pronóstico de estos pacientes (tabla 4).
La supervivencia a cinco años para tumores mayores de 10 cm es de 20 % y, en tumores menores de 5 cm, llega a 65 % 9,19,49. Específicamente, en pacientes operados por GIST duodenal localizado, a tres años, la supervivencia global es de 98 % y la libre de enfermedad de 67%, y a cinco años, la global es de 89 % y la libre de enfermedad es de 64 % 20.
Todos los GIST se asocian a riesgo de recurrencia; 40 a 50 % de todos los pacientes con resecciones potencialmente curativas desarrollan metástasis o recurrencias 45. A pesar del conocimiento actual sobre su biología, estos tumores se comportan erráticamente; aun en GIST de bajo riesgo se han reportado recurrencias 20 o más años después de la resección quirúrgica 9. En hasta 39 % de los pacientes con GIST duodenal se han descrito recurrencias 21. En tumores de alto riesgo, la recurrencia es inevitable. En casos de seguimiento de dos años, se han encontrado recurrencias en 19 % con metástasis a distancia en 13 a 23 %, recurrencia local, en 2 a 15 %, y recurrencia sincrónica local y a distancia, en 4 % 19,21. El lugar más común para el desarrollo de metástasis es el hígado 19,21,49.
Es interesante que después de más de una década de investigación intensiva, las conclusiones son las mismas que 10 años atrás, los factores determinantes de supervivencia más importantes, son el recuento de mitosis y el tamaño tumoral 7,19,20,21,49,50,52.
Conclusiones
La mayoría de los artículos sobre GIST duodenales incluyen en su introducción y discusión una frase indicando que el tratamiento quirúrgico óptimo no se ha determinado 17-21. Esto se debe a que no se han hecho estudios clínicos aleatorios y a que los reportes publicados constituyen la experiencia de uno o más centros de referencia. La revisión cuidadosa de estas publicaciones demuestra que los abordajes quirúrgicos para GIST duodenal son bastante estandarizados entre los diferentes autores de diferentes países. Todos toman en cuenta la localización del GIST en el duodeno y sus relaciones anatómicas, para decidir el tipo de abordaje quirúrgico. Utilizando el sentido común de este conocimiento, en este artículo se proponen opciones quirúrgicas definidas para GIST duodenales.
Duodenal tumors of the gastrointestinal stroma. Review of the recent literature with emphasis on treatment
Abstract
Duodenal gastrointestinal stromal tumors (GIST) constitute the most challenging location for the treatment of this intestinal tract neoplasm. Duodenal GIST are relatively uncommon tumors, and their prevalence is very low, accounting for 5% to 7% or less of all surgically resected GISTs. Most published reports on duodenal GIST are case reports or case series.
Consequently, the clinical manifestations, radiologic diagnosis, appropriate surgical treatment, and prognostic factors constitute a subject of current controversy. This review mainly addresses the surgical management of duodenal GISTs trying to establish and define surgical options according to GISTs location within the duodenum. Most articles concerning duodenal GISTs state that unlike tumors involving other sites of the gastrointestinal tract, the optimal procedure for duodenal GISTs has not been well characterized. However, when carefully reviewing the published literature on the subject, it was found that surgical approaches to duodenal GISTs are fairly standard among different authors. All take into account the location of GIST in the duodenum and its anatomic relationships to decide whether local resection or Whipple operation should be performed. Based upon this common sense knowledge, defined surgical options for duodenal GISTs according to their localization within the duodenal frame are proposed
Key words: gastrointestinal stromal tumors; duodenum; surgery; neoadjuvant therapy.
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Correspondencia: Marcelo A. Beltrán, MD
Correo electrónico: beltran_01@yahoo.com
La Serena, IV Región, Chile
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