Melanoma Acral Lentiginoso, Quimioterapia
La quimioterapia convencional se basa en agentes alquilantes tales como fotemustina (Muphoran®) y temozolomida (Temodal®), que desencadenan efectos citotóxicos mediante el bloqueo de la replicación celular. Sin embargo, estos fármacos promueven sólo 10 % de mejoría objetiva, sin prolongar la supervivencia global, por lo cual no se recomiendan en monoterapia 32, 41.
La dacarbazina (dimetil-triaceno-imidazol-carboxamida, DTIC) es el fármaco de elección de primera línea en el tratamiento del melanoma avanzado o metastásico; aumenta el tiempo libre de enfermedad en 7 % y no muestra diferencias en cuanto supervivencia global. La combinación de agentes citostáticos y citocinas como el interferón, aumenta la mejoría objetiva, es decir, disminuye la masa tumoral 42.
Se han logrado tasas más altas de remisión que con la monoterapia al combinar múltiples antineoplásicos (poliquimioterapia) en esquemas como DVC (dacarbazina, vindesine, cisplatino) o DBC (dacarbazina, BCNU, cisplatino o carboplatino), o esquemas con paclitaxel mas carboplatino o cisplatino o poliquimioterapia asociada a citocinas. Ninguno de los esquemas de quimioterapia utilizados ha demostrado mejoría en la supervivencia global 43.
Con el descubrimiento de la activación del gen BRAF por mutación en un alto porcentaje de melanomas, se abrió la posibilidad de buscar un agente terapéutico que pudiera inhibirlo. Entonces, se desarrolló el pri¬mer inhibidor de BRAF denominado sorafenib, antes llamado BAY 43-9006 y actualmente Nexavar®, un inhibidor multicinasa que actúa sobre el BRAF (V600E) y otros genes, como VEGFR, PDGFR, cKIT y FLT3. Sin embargo, este fármaco no demostró ser eficaz en melanomas no resecables o metastásicos, por lo cual se hicieron importantes esfuerzos para desarrollar un inhibidor de BRAF más específico. En 2011, se logró un gran avance en el manejo del melanoma, al aprobar la Food and Drug Administration (FDA) el vemurafenib (anteriormente conocido como PLX -4032 y actualmente comercializado como Zelboraf®), el primer fármaco que inhibe el BRAF V600E mutado y tiene pocos efectos sobre el BRAF de tipo salvaje 32, 41, 44, 45.
En las fases 1 y 2 de ensayos clínicos, el vemurafenib ha demostrado una tasa de mejoría objetiva de más de 50 % en casos de melanoma. Estos hallazgos se confirmaron en un ensayo clínico de fase 3 (BRIM3); comparando el vemurafenib con la dacarbazina, se obtuvieron tasas de mejoría de 48 % Vs. 5 %, aumento de la supervivencia de 5,3 Vs. 1,6 meses, y supervivencia global a los seis meses de 84 % Vs. 64 %, respectivamente. Sin embargo, se ha evidenciado un subgrupo de pacientes con BRAF V600E, que eran inicialmente resistentes al vemurafenib o que desarrollaron resistencia secundaria mediante la reactivación de la vía de la MAP cinasa con la elevación de la fosforilación de ERK. Además, algunos presentaron efectos secundarios, como el desarrollo de carcinomas de células escamosas cutáneas, mediante la activación paradójica de señalización MAPK 32, 41, 44, 45.
Por lo tanto, existe la necesidad urgente de prevenir una eventual resistencia a los medicamentos y de mejorar el resultado clínico. En este momento se encuentran en desarrollo otros inhibidores de BRAF, como el dabrafenib (Tafinlar®), aprobado por la FDA para el melanoma no resecable o metastásico con mutaciones de BRAF en 2013; es de la misma clase que el vemurafenib y genera una eficiencia similar pero con mejores resultados en pacientes con metástasis cerebrales 32, 41, 44, 45.
Con el fin de aumentar la eficacia y disminuir los efectos secundarios, se desarrollaron combinaciones terapéuticas como la de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de la enzima MEK (trametinib más MEK162); esta redujo la incidencia de toxicidad dérmica, incluyendo el desarrollo de cánceres de piel, posiblemente debido a la inhibición de la activación paradójica de la vía MAPK, y mejoró la supervivencia en 4,8 meses 32, 41, 44, 45.
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