Miastenia Gravis: Consideraciones Terapéuticas Especiales

Miastenia gravis en embarazo

Aproximadamente un 33% de las mujeres embarazadas con MG, pueden tener exacerbaciones de la miastenia. Puede ocurrir en el embarazo o en el posparto. Se recomiendan las siguientes guías para la conducción de tal eventualidad: l. Evitar el uso de sulfato de magnesia en una madre preeclámtica. 2. No usar por vía intravenosa un inhibidor de la colinesterasa porque puede ocurrir un parto prematuro. 3. Se puede usar el inhibidor por vía oral y, si es necesario, agregar prednisolona. 4. Las drogras inmunosupresoras están contraindicadas y se deben interrumpir, si se están administrando. 5. El parto por vía vaginal o por cesárea, se recomienda con anestesia epidural. 6. El recién nacido debe ser vigilado asiduamente en su respiración.

Crisis miasténicas

la crisis en MG, se define como el súbito empeoramiento de los síntomas, los cuales necesitan asistencia respiratoria. Las crisis surgen generalmente por infección (pulmonar), intervención quirúrgica, en la iniciación de altas dosis de prednisana en el tratamiento o por dosis excesivas de inhibidores de la colinesterasa.

Durante la crisis, se deben seguir las siguientes etapas: l. Asegurar la vía aérea y monitorizar los signos vitales. 2. Medir la función respiratoria, la capacidad vital y los gases arteriales. 3. Descontinuar los inhibidores de la colinesterasao 4. Transferir el paciente a la unidad de cuidados intensivos. 5. Organizar una plasmaféresis, si está disponible, o considerar una terapia con globulina inmune intravenosa. 6. Investigar la causa subyacente y tratarla vigorosamente. Se puede agregar predinisona y drogas inmunosupresoras.

Miastenida gravis en la edad avanzada

Los pacientes con MG después de los 60 años, son tratados primariamente con inhibidores de la colinesterasa. En las formas más severas, se les somete a prednisolona y azatioprina. la timectomía está indicada cuando hay timoma.

Inmunoterapia específica: El futuro del tratamiento

En forma ideal, la meta de la terapia en la miastenia gravis debe ser eliminar la respuesta autoinmune específica de los receptores de acetilcolina, sin interferir con el sistema inmune. Dados los actuales conocimientos de la enfermedad, debe ser posible diseñar una terapia inmune racional y específica.

Primero, se sabe que las patogénesis de la MG, depende de un mecanismo mediado por anticuerpos. El tratamiento efectivo debe inhibir los anticuerpos contra los receptores de acetilcolina. Segundo, los anticuerpos que responden contra los receptores de acetilcolina son dependientes de las células T. Tercero, el receptor de acetilcolina es un antígeno altamente inmunogénico. La supresión de la respuesta al receptor, puede requerir métodos más poderosos que para otros antígenos menos potentes. Cuarto, la respuesta inmune a los receptores de acetilcolina son altamente heterogéneos. Las estrategias terapéuticas deben tener en cuenta el amplio espectro de la especificidad tanto de las células T, como de las células B.

Acceso directo a las células B

Ya que las células B producen anticuerpos patogénicos en la miasfenia gravis, parece lógico intentar interrumpir el proceso de la enfermedad en esta etapa crucial. Como se ha discutido antes, las células B y los anticuerpos que ellas producen, son altamente heterogéneos. Los anticuerpos producidos por ellas, son capaces de unirse a una amplia varidad de epitomes de los receptores de acetilcolina. Estos anticuerpos actúan como la “dirección” de cada célula B (Figura 7). Si las moléculas del receptor de acetilcolina están armadas con “cargas” letales, las células B pertinentes tomarán el antígeno letal y morirán, en una estrategia llamada “antígeno caliente suicida”. Experimentalmente, inmunotoxinas compuestas de receptores de acetilcolina unidos a la cadena A tóxica de ricino y al yodo 125, han sido usados exitosamente en animales (no inmunizados) o in vitro (50, 89). En la miastenia gravis, sin embargo, precisamente los mismos anticuerpos que sirven de dirección de las células B, están presentes en la circulación. Ellos pueden unir las moléculas inmunotóxicas, formando complejos que pueden precipitarse en el pulmón, hígado, riñones, sin nunca alcanzar su meta, pero con el riesgo de dañar estos órganos.

Producción de anticuerpos, dependiente de las células T

Este problema podría aplicarse virtualmente a cualquier estrategia diseñada para las células B específicas de los receptores de acetilcolina.

El antígeno al presentarse a las células, éstas lo intemalizan (el receptor de acetilcolina), lo procesan y después lo presentan los péptidos procesados en asociación con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase 11como una molécula unida al sujeto. Las células T, recept.oras de antígeno específico de las células T ayudadoras (CD4+) se unen al complejo específico de péptidos MHC. La interacción del antígeno presentado a las células y la célula T, requiere señales coestimulatorias y es ayudado por adhesión de moléculas y citoquinas, lo cual resulta en estimul~ción de las células T. Estas activadas, ayudan a las células B específicas de los receptores de acetilcolina, que unen el antígeno (receptor de acetilcolina) a la superficie de los anticuerpos procesándolos y presentando el complejo MHC – péptido, como otras células presentadoras de antígenos. Ellos, por lo tanto interactúan con las células T uniéndose a los receptores de las células T; éstas prestan ayuda a las células B, por medio de moléculas de superficie y citoquinas (no ‘Postradas), con la resultante en proliferación de células B y la secreción de anticuerpos específicos contra los receptores de acetilcolina.

Acceso directo de las células

Como ya se ha anotado, las células T tienen una función de privote en la respuesta autoinmune de anticuerpos en la miastenia gravis (Figura 7) y tienen ciertas características que son susceptibles de accesos terapéuticos. Los receptores de las células T reconocen epitomes linares (asociados con MHC clase 11) que generalmente difieren de los epítomes determinados que se ajustan al reconocimiento por las células B (11). Esto permite marcar la importancia de las células T a través de sus receptores, mientras se reduce la posibilidad de intercepción por anticuerpos circulantes. Sin embargo, varios otros marcadores de superficie pueden servir como directores semiespecíficos para ser blanco. Las células T como objetivo pueden ser inactivadas o suprimidas por métodos que actual~ente están siendo probados.

Un método terapéutico no antígeno específico, incluye la reducción de las células T ayudadoras por medio de anticuerpos contra la molécula de superficia ayudadora (CD4) (14). El tratamiento con anticuerpos anti CD4, interfiere con las células T ayudadoras, produciendo un efecto inmunosupresivo general que ha sido usado experimentalmente para tratar miastenia gravis en animales.

La estrategia semiselectiva dirigida a las células T activadas, está siendo también explorada. Las células T incluidas en una respuesta inmune activa, expresan receptores para interleuquina 2, mientrs que las células T de memoria y en reposo, no (92). Una toxina interleuquina 2 para inmunoterapia, ha sido producida mediante ingeniería genética, y consiste en un receptor unido a media molécula de interleuquina 2 y al fragmento letal de la toxina diftérica. Este compuesto es aceptado por las células T activadas, que expresan receptores de interleuquina 2, lo cual produce su muerte. Experimentalmente se ha demostrado que esta toxina inhibe la proliferación de las células T específicas de los receptores de acetilcolina, así como también la producción de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina.

Otro acceso terapéutico que recluta el sistema inmune del sujeto, tiene en cuenta la administración oral de antígenos. Aunque esta ingesta oral de antígeno es conocida desde tiempo para inducir tolerancia, este médoto tiene un renovado interés muy atractivo para el tratamiento de las enfermedaes autoinmunes (92). La administración oral de receptores de acetilcolina purificados, se ha observado que previene tanto el aspecto clínico como el inmunológico de la miastenia gravis en ratas modelos (99). Los efectos en la enfermedad de los humanos, están siendo sometidos a prueba.

Abstract

Over the past 15 years there has been much progress on the knowledge about the pathogenesis, immunology, and molecular biology of myasthenia gravis (MG. Diagnostic and clinical management methods are well defined and, in general, they are successful from the symptomatic viewpoint. But in spite of such advances, we remain ignorant about the mechanism that triggers the immune response in MG and although there are varied therapeutic approaches, the disease still is incurable.

Measurement of anti-acetylcholine receptor antibodies is the most reliable and specific diagnostic method, closely followed by electromyography.

Most patients with MG require prednisone and immunosuppressor drugs. Thymr-:ctomy is commonly recommended for patients with generalized MG or thymoma. Plasmapheresis and immune globulin are indicated during episodes of exacerbation of the disease. Future treatment options are sought in the complex field of clinical immunology.

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Correspondencia: Dr. Jaime De la Hoz. Carrera 15 No. 84-54 Cons. 30, Piso 4, Santafé de Bogotá, D. C.

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