Diagnóstico del Insulinoma

En ausencia de una causa obvia farmacológica o tóxica, la verdadera hipoglicemia del ayuno en el adulto debe ser evaluada para excluir un insulinoma (47). Los síntomas inducidos por la hipoglicemia son característicos y la documentación de los bajos niveles de glucosa en la sangre. en este momento. es la primera etapa para diagnosticar un insulinoma. La secreción de insulina por estos tumores, no responde a la caída de la glucosa en la sangre, por lo que los síntomas aparecen después de 4 horas o más de ayuno. En la historia es muy importante anotar el ayuno más largo del día, y buscar si ocurren síntomas adrenérgicos o neuroglicopénicos en el tiempo siguiente. Muchos pacientes aprenden que comiendo cada 3 Ó 4 horas, previenen los síntomas y, consecuencialmente, ganan peso. La segunda etapa, ante la sospecha de un insulinoma, es la determinación en ayuno de los niveles sanguíneos de insulina y péptido C. Cada paciente con insulinoma tendrá elevados niveles de insulina en el plasma (> 5 mcrU/mL) en el momento de claros síntomas de hipoglicemia. La relación insulina/glucosa en la sangre (> 0.4) puede ser usada como otro criterio diagnóstico de insulinoma. Veintiuno de 23 pacientes (91 %) con insulinoma, tienen niveles elevados de péptido C (> 1.7 ng/mL) al final del ayuno (10, 55). Ocho por ciento de pacientes con insulinoma tendrán proporciones elevadas de proinsulina (> 30%) (55), la cual puede ser un marcador para tumores malignos (56). Pacientes con grandes proporciones circulantes de proinsulinao son capaces de resistir largos ayunos con pocos síntomas, debido a que la proinsulina es biológicamente menos activa (55).

Debe determinarse en reposo cuatro parámetros simultáneos: l. Hipoglicemia (azúcar sanguínea en menos de 40 mg/dL): 2. Los síntomas neuroglicopénicos (que confirman la hipoglicemia patológica). 3. La insulina plasmática anormalmente elevada (un exceso de 5 mcrU/mL). 4. Péptido C. también inapropiadamente elevado (un exceso de 0.6 mg/dL), documentan la liberación endógena de insulina. Estas cuatro condiciones deben ser llenadas. antes de proceder a pruebas invasoras tales como la angiografía, la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética que constituyen la tercera etapa en la elaboración del diagnóstico dcl insulinoma, etapa conocida como de localización.

Pruebas de Laboratorio

Pruebas diagnósticas ellsenciales. Glicemia en ayuno; determinación de niveles de insulina: péptido C; proinsulina; relación insulina/glucosa; pruebas provocativas; pruebas supresoras.

Glucosa ell el a.”lIIlO. Prueba del a.”ullo prolollgado (72 horas). En el individuo sano, las concentraciones plasmáticas de glucosa después de una noche de ayuno, están raramente por debajo de 70 mg/dL. Los niveles de glucosa no declinan de 60 mg/dL durante 24 horas de ayuno, y después de 72 horas descienden, pero no por debajo de 55 mg/dL (57).

También se ha observado, en estado de salud, un alza durante el ejercicio, lo cual puede ser atribuido a la conversión hepática de lactato, derivado del glicógeno muscular. Otra observación durante el ayuno del individuo normal, es la elevación de alanina y glutamina, como resultado de la incrementada liberación por el músculo de estos aminoácidos potencialmente gluconeogénicos.

En muchos pacientes con enfermedad de las células de los islotes e hiperinsulinismo, los niveles de la glucosa plasmática después de una noche de ayuno (8 a 12 horas), están por debajo de 60 mg/dL y aún inferiores a 50 mg/dL. En el individuo con sospecha de albergar un insulinoma, los niveles de glucosa e insulina son medidos cada 6 horas durante el ayuno. Este continúa por 72 horas o hasta cuando los síntomas neuroglucopénicos sean observados. En este punto son obtenidos los niveles de glucosa, insulina, proinsulina y péptido C, y el ayuno se da por terminado. Síntomas de hipoglicemia se desarrollan en las dos terceras partes de los individuos con insulinoma antes de las 24 horas de ayuno y, en el resto, antes de las 72 horas (55). En ellos el ejercicio, por cualquier tiempo durante el ayuno, puede precipitar o agravar la hipoglicemia (Fig. 2).

Insulina

La determinación de las concentraciones de insulina en el plasma especialmente con valores de glucosa hipoglicémicos, es una de las ayudas más importantes y útiles en el diagnóstico etiológico de la hipoglicemia. El límite superior para la insulina plasmática en sujetos normales durante el ayuno, generalmente es menos de 20 mcrU/mL. Más importante que la concentración absoluta de insulina, es la relación que existe entre ella y la obtención simultánea de la glucosa plasmática. En estado de ayuno en individuos sanos, la relación de glucosa en el plasma e insulina plasmática, es mayor de 2.5. La relación de insuIina/glucosa plasmática, normalmente es menor de 0.4 (58). Debido a que la hipoglicemia debe normalmente suprimir la secreción de insulina, una relación insulina/glucosa suministra una mejor discriminación entre individuos normales y aquellos portadores de un insulinoma,

Proinsulina

Pequeñas cantidades de proinsulina, el precursor de la insulina, se encuentran en el plasma normal (menos del 22% de la insulina). La proinsulina es convertida en insulina y péptido C, En algunas situaciones, tales como tumores de los islotes pancreáticos, el porcentaje de proinsulina y la cantidad absoluta están aumentados y dará razón de la mayoría de la inmunorreactividad. En pacientes con tumores indiferenciados, particularmente con carcinoma de los islotes, una muy alta proporción de proinsulina se encuentra en el plasma (59).

Péptidos

Debido a que la insulina y el péptido e son liberados en la circulación en concentraciones equimolares, los niveles del mismo estarán elevados cuando los de la insulina lo estén. Ya que el aclaramiento del péptido e en el plasma es más lento que el de la insulina, y por lo tanto con una vida media más larga, es probable que muestre menos marcadas variaciones en su concentración plasmática, lo cual es de valor para acertar sobre el estado de la secreción de insulina en pacientes en quienes se sospeche que albergan un insulinoma. La aplicación más útil de la determinación del péptido C, es la diferenciación de los estados de hipersecreción e insulina con aquellos con hipoglicemia del ayuno causados por aplicación subrepticia de insulina (60), caso este último en que se suprimen los niveles plasmáticos del péptido e, si no existe un insulinoma (61). El péptido e puede ser medido por radioinmunoensayo, con valores normales en ayuno de 0.5 a 2.5 pg/mL o menos de 0.4 pmol/mL (60).

Ocasionalmente han sido informados tumores asociados a hipoglicemia en ausencia de hiperinsulinemia, y ocurren con más frecuencia en pacientes con grandes masas abdominales, sarcomas o mesoteliomas torácicos o con carcinoma hepatocelular (62). Esto se puede explicar por elevaciones séricas del Factor de crecimiento Il (lGF Il) similar a la insulina. El IGF 11 Y la hipoglicemia, mejoran después de la resección del tumor (63).

Pruebas estimulantes

Si una de las pruebas anteriores no es definitiva, puede usarse una prueba estimulante. En realidad, las pruebas provocativas son menos confiables en el diagnóstico de tumores de las células de los islotes que las determinaciones de la relación insulina/glucosa en el plasma, de las concentraciones de proinsulina o péptido e, y raramente son necesarias en el diagnóstico diferencial de la hipoglicemia en ayunas. El porcentaje de los resultados verdaderamente positivos de dichas pruebas es el siguiente: prueba de la tolbutamida, 80%; prueba de glucagón 72%; prueba de tolerancia a la glucosa 60%, y prueba de la leucina 50%.

Prueba de la tolbutamida

La administración intravenosa rápida de I g de tolbutamida a un adulto en estado de ayuno puede suministrar información en relación con la etiología de la hipoglicemia. Las muestras para glucosa e insulina se recogen a los 15, 30, 60 Y 120 minutos después de su administración. Los individuos normales experimentan una caída significativa en su glucosa plasmática a los 30 minutos, la cual puede exceder en un 50c,Vr, su valor en ayunas. Sin embargo, esta caída retorna a la normalidad a la hora. Sujetos con hipoglicemia en ayuno tienen, en forma característica, una reducción más profunda, la cual persiste hasta el final de la prueba. En efecto, la administración de tolbutamida puede producir tal hipoglicemia sintomática, que la prueba no puede ser terminada y se debe administrar carbohidratos. En esta prueba la respuesta de la insulina es más útiL la hiperinsulinemia se ohserva en el 80’7c de los pacientes con insulinoma. Durante la prueha la monitorización de he ser rigurosa, por la profunda hipoglicemia que se puede presentar (64).

Prueba de la tolerancia a la leucina

La administración oral de leucina a un adulto (150 mg/kg) en el estado de ayuno, con un tumor de células de los islotes, frecuentemente aumenta la secreción de insulina y produce la reducción de un 40% o más de la glucosa plasmática (65). Este aminoácido no induce a hipoglicemia o a hiperinsulinemia en otras causas de hipoglicemia.

Tolerancia al glucagón

Los pacientes con insulinoma pueden demostrar una respuesta exagerada de insulina y suhsecuente hipoglicemia, a la inyección intramuscular de I g de glucagón. Los niveles de insulina pueden alcanzar valores mayores de 200 mcrU/mL (66).

Prueba de la infusión de calcio

Recientemente Kaplan y col (67), han demostrado que, como en el caso de los gastrinomas y de los carcinomas medulares del tiroides. los insulinomas reaccionan a un aumento de la calcemia. descargando el contenido de sus gránulos neurosecretores y, por lo tanto, elevando las concentraciones de hormona circulante. Después de una infusión de calcio (4 mg/kg/hora en un período de 4 horas. induce a hiperinsulinemia, disminución de la glucosa, aumento de proinsulina y péptido C, sólo en el insulinoma y no en otras causas de hipoglicemia.

Prueba de secretina

Una dosis farmacológica de secretina es un potente y consistente secretagogo en el humano normal. Un paciente adulto con nesidioblastosis tiene una muy lenta respuesta a la seCl•etina. La carencia de una respuesta de insulina piasmütica a la secretina en pacientes con un solo insulinoma y exagerada en aquellos con múltiples adenomas de las células beta o con hiperplasia, puede ser de utilidad en diferenciar estas entidades (68).

Pruebas de supresión

La supresión de producción endógena de insulina. péptido C y proinsulina por insul ina exógena. ha sido usada para diferenciar la producción de insulina producida bajo el control fisiológico normal y la producida por tejidos en forma autónoma. La infusión de insulina porcina con medición simultánea en el plasma de péptido C, causa supresión de éste en el sujeto normal, pero no en la mayoría de los pacientes con enfermedad de las células de los islotes productora de insulina (69).

En todos los pacientes con un hiperinsulinismo autónomo comprobado, la búsqueda para una posible presencia de un síndrome MEN 1 esporádico o familiar. debe ser efectuada. Cuando el hiperinsulinismo se acompaña de hiperfunción de otras glándulas endocrinas o de elevadas concentraciones de otras hormonas (esto es. elevadas concentraciones del calcio sérico. disminución del fósforo, altos niveles de PTH, de gastrina o prolactina y agrandamiento de la silla turca), se debe asumir que la fuente del insulinismo es difuso (macro o microadenomas, nesidioblastosis o hiperplasia).

En pacientes con insulinoma maligno se han encontrado niveles incrementados de gonadotrofinas coriónicas (hCGalfa. hGG-beta). Por lo tanto. la elevación de estas sustancias en el plasma o subunidades en un paciente diagnosticado de tener un insulinoma. indicará en el preoperatorio. la presencia de un insulinoma maligno. No obstante. bajos niveles de los mismos. no excluyen malignidad (70).

Localización del tumor

Los estudios de localización del tumor en el páncreas pueden ser divididos en: no invasores e invasores. Como estos tumores, en su mayoría tienden a ser muy pequeños « I cm de diámetro) (Fig. 3), el ultrasonido del páncreas, el estudio con radioisótopos, la tomografía axial computarizada (TAC), tienen una utilidad limitada como medio diagnóstico. Además. estos tumores no son de origen ductal, de manera que la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPER). rara vez resulta de ayuda. El hecho de que el cirujano no pueda ver ni palpar el 20% de los insulinomas cuando está explorando el páncreas. aumenta la importancia que tienen las técnicas destinadas a localizar el tumor antes de operar o durante la operación.

La ultrasonografía abdominal, es el método menos invasor, el menos costoso y menos sensitivo para localizar un insulinoma (7, 57). La tasa de positividad es del 20 al 40%. La TAC se ha informado como exitosa en un 20 a 80c,Vr. de los casos (Fig. 4) (7, 55).

Los estudios iniciales con la resonancia magnetlca son comparables a los ohtenidos con la TAC. El escanograma con octreotida ha sido usado para localizar insulinomas con base en la densidad de los receptores de somatostatina (71). Sin embargo, debido a que los insulinomas no tienen un número alto de receptores de somatostatina, la octreotida marcada no siempre es útil en la obtención de las imágenes (60% de los insulinomas).

Con base en que los insulinomas tienen una suplencia sanguínea muy incrementada, la arteriografía s~lectiva, es la mejor de las pruebas que se usan comúnmente para localizarlos preoperatoriamente (Fig. 5). Ella puede demostrar tumores tan pequeños hasta de 5 mm de tamaño, pero puede también no señalar grandes tumores que son isovasculares con el tejido vecino (Fig. 5). Su sensibilidad es del 84 al 87% (59, 72-74).

El cateterismo venoso pancreático percutáneo selectivo con valoración hormonal (PTVS), puede ofrecer una sensibilidad adicional. En esta intervención, se practica cateterismo de la vena porta, la mesentérica superior y la esplénica a través del hígado por vía percutánea (75, 76).

Se toman muestras de sangre de cada vaso para determinar insulina u otros péptidos, y el origeñ de cada muestra se marca precisamente en la gráfica. Los valores altos de insulina sérica, indican el lugar del insulinoma o una zona localizada de hiperplasia de células insulares. Por lo tanto, con una sensibilidad del 83%, la PTVS, es útil para localizar lesiones pequeñas o microscópicas.

UItrasonografía Intraoperatoria

Los tumores de células de los islotes pueden ser imposibles de localizar por palpación sola, especialmente en la cabeza del páncreas. El ultrasonido intraoperatorio puede ser de valor en pacientes en quienes la localización preoperatoria falló o en aquellos con síndrome MEN 1 que probablemente tienen múltiples tumores (Fig. 6). El ultrasonido es efectuado por el cirujano en conjunción con el ultrasonografista. El peritoneo se llena con solución salina para mejorar la calidad de la imagen. Las masas son detectadas en el plano longitudinal y transverso. Los tumores son masas sonolucentes (Fig. 6). Numerosos informes han demostrado que este método mejora en forma notable la detección de estas lesiones dentro del páncreas (76-78). La ultrasonografía se convierte en una extensión de la palpación, y el cirujano puede confirmar o refutar áreas específicas del páncreas que se sienten firmes (78). Además, ella es capaz de determinar la relación del tumor con el conducto pancreático, la vena mesentérica superior y otras estructuras vitales asegurando, en esa forma, la ruta segura que el cirujano debe seguir para resecar el tumor. En resumen, Klotter y col (79) recomiendan que la ultrasonografía intraoperatoria se debe efectuar en forma rutinaria, aunque la mayoría de los tumores sean palpables, porque confirma la presencia de éstos, detecta los ocultos, excluye los tumores múltiples y ofrece información adicional durante la intervención quirúrgica.