Mecanismo de acción de las catecolaminas

Es crucial para entender los efectos de las catecolaminas, conocer la clasificación y propiedades de los diferentes tipos de receptores adrenérgicos. Las catecolaminas ejercen sus efectos fisiológicos uniéndose a moléculas receptoras en la superficie de sus células blanco.

Aunque estructuralmente relacionados, diferentes receptores adrenérgicos regulan distintos procesos fisiológicos al controlar la liberación o síntesis de una variedad de segundos mensajeros.

Ya Alquist en 1948 había afirmado que existían dos tipos de receptores (1) a los cuales él designó como alfa y beta, basado en la relativa potencia de una serie de agonistas adrenérgicos. Cada uno de ellos es dividido en dos subtipos: alfa 1 y alfa2 receptores adrenérgicos y, beta 1 y beta2 receptores adrenérgicos. Ellos se pueden clasificar no sólo con base en la secuencia de la potencia de varios agonistas, sino también en la secuencia de la potencia de varios antagonistas (Tabla 2).

La localización tisular de los subtipos de los receptores adrenérgicos y de las respuestas fisiológicas que ellos producen y el mecanismo molecular para producirlas, se incluyen en la Tabla 3.

Todos los receptores beta-adrenérgicos estimulan la adenilciclasa a través de la mediación de una proteína G (18). La activación de los receptores lleva a la acumulación y activación de AMP cíclico proteinoquinasa dependiente y finalmente a la fosforilación de varias proteínas celulares.

La estimulación de los receptores alfal adrenérgicos incrementa la concentración intracelular de calcio por varios mecanismos. Una vía incluye la activación de fosfolipasa C. La activación de los alfa2, inhibe la adenilciclasa, interactuando con una proteína G inhibitoria.

Las catecolaminas producen una variedael de efectos in vivo (Tabla 4).

Los efectos hemodinámicos de las catecolaminas como vasoconstricción (alfa), vasodilatación (beta2), y un incremento en la fuerza contráctil y en la frecuencia de la contracción del corazón (beta)), son bien conocidas.

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La norepinefrina produce vasoconstricción

Generalizada con incremento tanto de la presión sanguínea sistólica como diastólica; el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca pueden estar disminuidos o inalterados, pero la resistencia vascular periférica está aumentada (41). La epinefrina causa vasoconstricción generalizada en muchos lechos vasculares pero vasodilatación en otros.

Hay un aumento en la presión sistólica sanguínea, secundaria a un incremento sustancial en el gasto cardíaco, con una presión diastólica reducida o incambiable. Por lo tanto, los aspectos hemodinámicos asociados con el feocromocitoma, dependen del tipo de catecolaminas secretadas.

Las catecolaminas también producen múltiples efectos metabólicos a través de una acción directa o indirecta (36).

Indirectamente, las catecolaminas pueden intluenciar procesos metabólicos a través de sus efectos en las hormonas reguladoras. Las catecolaminas suprimen (alfa2) y estimulan (beta2) la liberación de insulina; el efecto supresivo generalmente predomina in vil’O. También pueden estimular el glucagón (beta), hormona del crecimiento (alfa) y la secreción de renina (beta)).

Centralmente, la noradrenalina y la dopamina juegan un papel importante en la regulación de la secreción de las hormonas de la hipófisis anterior. La dopamina, por ejemplo, ha sido identificada como un factor inhibitorio de la prolactina. Periféricamente, la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón, es regulada por el sistema nervioso simpático.

El consumo de oxígeno está aumentado por las catecolaminas y, por lo tanto, se incrementa la producción de calor.

Aunque estos efectos parecen ser mediados por los beta-receptores, el mecanismo responsable es desconocido. También regulan la movilización de glucosa y grasa de los depósitos. La glicogenólisis (en el corazón, el músculo esquelético y el hígado).

Conduce a un incremento de los carbohidratos disponibles para su utilización. La estimulación del tejido adiposo lleva a lipólisis y a la liberación de ácidos grasos libres y glicerol en la circulación para su utilización en otros sitios. Se anota también un efecto sobre la excreción de agua. sodio. potasio. calcio y fosfatos en el riñón (6, 36).

Tabla 4. Comparación de los efectos de la infusión en el hombre, de epinefrina y norepinefrina.
+ = Incremento; O = no cambia; – = disminuye; + = después de atropina Goldenberg M, Aranow H .Ir.. Smith A A et al. Arch Intern Med 1950; 86:823-8

Feocromocitoma

Incidencia

El feocromocitoma es una causa rara de hipertensión. Es menos común que la hipertensión renovascular. Se estima que sólo el 0.1 al 0.2% de los pacientes con hipertensión tienen un feocromocitoma. pero debe anotarse que únicamente el 50% de los pacientes con feocromocitoma tienen hipertensión persistente; 45% son nonnotensos entre los paroxismos de hipertensión. y aproximadamente SC/r permanecen relativamente normotensos.

Mientras el feocromocitoma puede ocurrir en todos los grupos de edad y sexo, el pico de incidencia está en la tercera a quinta década de la vida. En la mayoría de las series, aproximadamente en el l (Y’lr de todos los casos, se observa en niños, quienes son más susceptibles de tener probablemente un tumor bilateral (3. 40).

Aunque el 90ck de los feocromocitomas ocurren esporádicamente, hay dos grandes grupos de pacientes en quienes el tumor tiene un fondo familiar. Uno, con displasias neuroectodérmicas, y otro con neoplasias endocrinas múltiples (MEN) tipo 11. Feocromocitomas familiares también ocurren como una entidad independiente en pacientes sin MEN tipo 1I (33, 35).

Las displasias neuroectodérmicas clásicamente incluyen cuatro desórdenes en los cuales hay anormalidades en la piel y el sistema nervioso central. Todos han estado asociados con feocromocitoma y todos son indudablemente familiares.

La neurofibromatosis de Von Recklinghausen, es el desorden más frecuente (manchas color “café con leche”, múltiples neurofibromas) (22). seguido por el síndrome de Sturge- Weber, esclerosis tuberosa y la enfermedad de Lindau- Von Hippel (hemangiomatosis retina!. Hemangioblastoma cerebeloso, feocromocitoma y otras neoplasias como hipernefroma).

Es más importante tener en consideración el feocromocitoma cuando se contempla cualquier tipo de procedimiento quirúrgico en pacientes con neurofibromatosis de Von Recklinghausen. Las fallas en excluir la presencia preopemtoria de un feocromocitoma. pueden resultar en una complicación severa o muerte en estos pacientes.

Existen 2 variedades de MEN tipo 1I y han sido designadas como MEN lIa y MEN lib. (9). El MEN tipo \la consiste en carcinoma medular del tiroides. Feocromocitoma e hiperparatiroidismo.

El MEN tipo IIb es menos común, y consiste en carcinoma medular del tiroides, ganglioneuromatosis. hipertrofia de los nervios craneales y feocromocitoma (16). Los feocromocitomas asociados al síndrome MEN II son frecuentemente bilaterales, y a veces asimétricos o asincrónicos y parecen surgir de una pre- via hiperplasia adrenomedular ( 10). Ambos síndromes son hereditarios como rasgos autonómicos dominantes, con alta penetrabilidad y variable expresividad.

Macroscópicamente los feocromocitomas son de un tamaño variable. su peso oscila entre 50 y 200 g. aunque han sido resecados unos más pequeños y otros más grandes, con varios kilogramos de peso. Son tumores generalmente encapsulados, altamente vascularizados; con mucha frecuencia muestran áreas de necrosis quística (visibles en las TAC). debidas a hemorragias previas dentro del tumor.

Fisiopatología

Los feocromocitomas por lo general secretan epinefrina y norepinefrina y, raramente, dopamina, ya sea en forma continua o intermitente. Usualmente predomina la norepinefrina, pero a veces hay tumores que sólo secretan epinefrina. Los feocromocitomas también pueden secretar péptido intestinal vasoactivo (VIP), encefalinas, endorfinas B, hormona adrenocorticotrófica, serotonina, calcitonina, una hormona parecida a la parathormona, neuropéptido Y, Y una gran variedad de otras sustancias. Las diversas manifestaciones y síndromes causados por algunas de estas sustancias pueden confundir el diagnóstico.

Aunque las manifestaciones del feocromocitoma son proteiformes, la hipertensión es la anormalidad cardinal. La hipertensión puede ser persistente o paroxística. Los paroxismos pueden ocurrir en un fondo de normotensión o hipertensión. En casos extremos la hipertensión puede alternar con hipotensión.

El cuadro hemodinámico de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma, es similar al de los pacientes con hipertensión esencial, y se caractenza por un incremento en la resistencia vascular periférica.

El movimiento de las catecolaminas en los tumores pequeños es rápido, con liberación de gran cantidad de sus hormonas en la circulación; en contraste, tumores de gran tamaño generalmente tienen una pequeña secreción de catecolaminas, debido a que grandes cantidades de ellas son metabolizadas dentro del mismo tumor y sólo se liberan pequeñas concentraciones en la circulación.

No se sabe por qué algunos tumores secretan catecolaminas continuamente y causan hipertensión persistente, y otros lo hacen en forma intermitente, lo que ocasiona hipertensión paroxística. Algunos pacientes con feocromocitomas pueden ser normotensos y sólo moderadamente hipertensos, de acuerdo con el planteamiento anotado arriba. Varias hipótesis han sido propuestas para explicar la respuesta alterada del músculo liso vascular a las catecolaminas circulantes.

Se ha demostrado que la hipovolemia, y gran parte de estos pacientes son hipovolémicos, disminuye la respuesta presora sanguínea a los agentes presores circulantes.

Alternativamente, la producción incrementada de agentes vasodilatadores puede proteger contra la acción hipertensiva de la norepinefrina. La concomitante secreción de dopa puede contrarrestar el efecto vasoconstrictivo de la norepinefrina (28).

Se ha demostrado, también, que la epinefrina en sí estimula la síntesis de prostaglandina. Lo que sería una prueba más de otra posible razón fisiopatológica. Además, la estimulación prolongada de los tejidos por agonistas adrenérgicos puede conducir a una respuesta disminuida de los mismos a la activación subsecuente por esas catecolaminas.

A pesar de la presencia de varios factores que tienden a alterar la respuesta del músculo liso vascular a las catecalaminas circulantes, en el paciente con feocromocitoma son frecuentes las alzas súbitas y significativas de la presión arterial.

Estos episodios ocurren aun cuando no haya cambios detectables en los niveles circulantes de catecolaminas. Eso puede, en parte, ser debido al hecho de que en el feocromocitoma, el SNC está intacto y activa y regula la presión sanguínea minuto a minuto. A este respecto. los datos de informes clínicos proceden de los estudios efectuados con la clonidina, administrada oralmente en pacientes con hipertensión esencial o con feocromocitoma.

La clonidina es un agonista alfa2 que actúa centralmente inhibiendo la liberación de catecolaminas mediadas neuralmente.

La droga disminuye la presión sanguínea en pacientes con hipertensión esencial en el mismo grado que en el feocromocitoma. Esto demuestra que en este último, el SNC está intacto. En la hipertensión esencial. la caída de la presión sanguínea está asociada con disminución de las catecolaminas circulantes, pero en el feocromocitoma no hay cambios en dichos niveles.

Presentación clínica

Los síntomas asociados con el feocromocitoma generalmente son tan dramáticos y explosivos que ellos no pueden pasar desapercibidos. Informes de gran número de pacientes con feocromocitoma coinciden en que los signos y síntomas más frecuentes son: cefalea, inapropiada y excesiva sudoración y palpitaciones. entre otros. La lista completa de los síntomas y signos. es la siguiente:

Cefalea Dolor abdominal
Sudoración Dolor en el pecho
Palpitaciones Debilidad
Palidez Disnea
Náuseas y vómito Pérdida de peso
Temblor Alteraciones visuales
Ansiedad

Otras características sugestivas son: un curso progresivo o maligno de la hipertensión~ una iniciación de ésta a temprana edad; resistencia a la terapia convencional; respuesta paroxística al tratamiento médico, especialmente con los beta-bloqueadores; crisis hipertensivas relacionadas con la inducción anestésica, con el parto y con procedimientos angiográficos; asociación con diabetes; hipermetabolismo y ocurrencias paroxísticas de una constelación de síntomas definidos como ‘•oleadas”.

Aunque esas oleadas pueden diferir grandemente entre enfermos, ellas son con frecuencia estereotipadas para cada paciente (15, 30).

El cuadro incluye cefalea, dolor abdominal o torácico. sudoración. palidez (ésta puede ser seguida por enrojecimiento). ansiedad. náuseas. vómito. temblor y palpitaciones (43-45). La taquicardia es consecuencia de la hipersecreción de epinefrina. La marcada hipertensión sistólica y diastólica inducida por la norepinefrina. puede resultar en bradicardia refleja. También pueden ocurrir arritmias cardíacas. Los paroxismos pueden ser espontáneos o provocados por comidas. cambios de posición. drogas. anestesia. cirugía o por fumar.

El hipennetabolismo puede conducir a la pérdida de peso. El volumen plasmático suele estar marcadamente reducido. lo que ocasiona un hematocrito elevado; la hipovolemia produce hipotensión postural y es responsable del choque que puede seguir después de la remoción del tumor (43-45). Ocasionalmente. El hematocrito elevado resulta de una masa de células rojas expandida, causada por la secreción tumoral de un factor similar a la eritropoyetina (42).

La hipertensión puede llevar al accidente cerebrovascular.

A la falla renal y cardíaca; esta última también es posible que sea inducida por cardiomiopatía catecolamínica. Los feocromocitomas de la vejiga urinaria se asocian con cefalea durante la micción y, en un 50%. con hematuria. Las metástasis a ganglios linfáticos. huesos. pulmón o hígado. pueden ocasionar síntomas locales. como lo hace la lesión primaria al expandirse directamente.

Aproximadamente el ItFk de todos los pacientes con feocromocitoma son niños. Comparada con la de los adultos. la hipertensión feocromocítica en ellos es más probable que sea sostenida y más grande la frecuencia de tumores múltiples, bilaterales y extraadrenales (21). Las convulsiones se ven más en los niños que en los adultos y. en algunos de ellos, la apariencia de sus manos es cianótica. Enrojecida y edematizada.

Pueden transcurrir muchos años antes de que la presencia del tumor sea reconocida y, en un 50′)’11. no son diagnosticados en toda la vida (4).