Fronteras Terapéuticas en el Asma

Joaquín Sastre1, Ricardo Cardona2.
1. Pediatra, DSc, Fundación Jiménez Díaz Servicio de Alergia Universidad Autónoma de Madrid,
España Profesor Titular Universidad de Antioquia.
2 . Unidad de Alergias Universidad de Antioquia, Colombia

Los tratamientos actuales del asma incluyen la evitación del alergeno, los bronco dilatadores, los antiinflamatorios tipo esteroideos y en menor grado, los antileucotrienos, las cromonas y la inmunoterapia.

Otros enfoques terapéuticos se basan en los inhibidores de la sensibilización al alergeno, inhibidores de la respuesta a inmunoglobulina E. Los inhibidores de mediadores o sus efectos, los inhibidores de citoquinas pro-alérgicas, los inhibidores de la respuesta Th-2, la inmunoterapia con péptidos o vacunas DNA, moduladores de la inflamación alérgica y la remodelación, con inhibidores de la fosfodiesterasa IV y con otros medicamentos.

Palabras claves: asma, alergia, inmunoterapia, moduladores de la alergia.

Abstract

Asthma, allergy, immunotherapy, modulators Bronchial asthma up to date treatments include the avoidance of allergens, B- adrenergic bronchodilators medicines, anti-inflamatory steroid type medicines, in a lesser grade anti-leucotrens, cromones and immunotherapy.

Other therapeutical approaches are based on sensitivization inhibitors to allergens, immunoglobulin E response inhibitors, liberation of mediators inhibitors or it is effects, pro-allergic cytokines inhibitors, Th 2 response inhibitors, peptides immunotherapy or DNA vaccines, modulation or allergic inflamation end remodelling of the tissues, phosphodiesterase IV inhibitors and other medicaments

Key words: asthma, allergy, immunotherapy, modulators.

Introducción

Por datos epidemiológicos se sabe que la prevalencia del asma está aumentando e incluso, en algunos países aumenta también la mortalidad debida a esta enfermedad.

La prevalencia no es uniforme, en países anglosajones ésta llega hasta un 20% de la población, mientras que en otras zonas está alrededor de un 5% (1). El asma atópico es responsable de casi un 75% de los casos de asma, si bien esta proporción varía con la edad.

Aunque la atopia es una alteración hereditaria, no explica esta gran variación entre zonas geográficas, por lo que pueden ser factores ambientales los que explicarían estas cifras. La mayor prevalencia se observa en países con estilos de vida occidentales.

Cambios en la alimentación infantil, uso de antibióticos en la infancia, irritantes de interior. Como el humo de tabaco o el incremento de los aeroalergenos o un aumento en su alergenicidad, se han sugerido como causas de este incremento (2).

Los tratamientos actuales se basan en la evitación de alergenos, que no es siempre posible, el uso de medicación contra el broncoespasmo (broncodilatadores). El uso de antiinflamatorios como esteroides y en menor grado, los modificadores de leucotrienos o nedocromil o cromoglicato. Estos medicamentos no van a la raíz del problema. El único tratamiento que se podría llamar etiológico, junto con la evitación, es la inmunoterapia, si bien tiene indicaciones precisas.

Para entender cómo un individuo susceptible (atópico) es capaz de producir IgE específica a un factor ambiental es necesario conocer de que manera el sistema inmune reconoce y procesa el antígeno y responde a éste.

Endocitosis del antígeno

Este proceso conlleva la endocitosis del antígeno y su procesamiento por las células dendríticas en la superficie de la mucosa y la posterior presentación en pequeños péptidos a linfocitos T naive (3).

En aquellos destinados a hacer una respuesta alérgica, los linfocitos T naive se diferencian a un subtipo. El Th-2, que segrega unas proteínas mensajeras y citocinas responsables para desviar los linfocitos para producir IgE que se unirá a la superficie de linfocitos, basófilos y eosinófilos.

Si la respuesta se deriva hacia el subtipo Th-1, la respuesta proporcionará una respuesta inmune celular, habitualmente protectora. A la vez que inhibirá la respuesta Th-2 por la liberación de citocinas e interferón-g (INF-g).

Inhibidores de la sensibilización al alergeno

La prevención primaria de la sensibilización incluiría la evitación, habitualmente en la primera etapa de la vida, de factores ambientales capaces de polarizar la respuesta inmune hacia el subtipo Th-2. Los niños destinados a ser alérgicos tienen una menor producción de interferón-g (4).

Una posible explicación del efecto protector de las bacterias o sus productos en la primera etapa de la vida sería su acción sobre la producción de INF-g. Este concepto ha dado lugar a la llamada “hipótesis higienista”.

Los cambios en la forma de alimentar a los bebés, el uso prematuro de antibióticos y en general, la reducción de exposición a productos bacterianos predispone a la persistencia de una respuesta Th-2 (5). Una aproximación para tratar la alergia en este sentido ha sido la vacunación con BCG, ya que se ha demostrado en algunos estudios que disminuye la prevalencia de alergia (6).

Una nueva aproximación es el uso de Mycobacterium vaccae:

El cual no es un patógeno humano y es capaz de producir una elevada producción de IL-12 y de INF-g (7). Ya han comenzado estudios clínicos con esta micobacteria (8).

Las células dendríticas de los vertebrados han desarrollado un mecanismo de defensa que detecta el DNA bacteriano que se caracteriza por tener un exceso de nucleótidos no protegidos de citosina y guanosina (CpG).

Esto ofrece una posible explicación del efecto protector de la acción de las bacterias sobre la respuesta Th-2 (9). Se ha sintetizado DNA conteniendo motivos CpG que son reconocidas como señal de peligro por receptores de células dendríticas lo que serviría para inducir una respuesta Th-1 por liberación de IL-12 y de INF-g (10).

En estudios con ratones han mostrado que el DNA CpG usado solo, o unido con antígeno induce una respuesta Th-1 incluso en aquellos que tenían una respuesta Th-2. Se han comenzado estudios en humanos.

Inhibición de la respuesta IgE

Cuando el antígeno se une a dos moléculas de IgE, que a su vez están unidas a través del receptor de alta afinidad de esta inmunoglobulina ( Fce R1), a basófilos y mastocitos se produce la liberación de mediadores de estas células.

Este receptor de alta afinidad contiene varias subunidades, una cadena a que une la IgE, dos g responsables de la señal a la célula y una b que regula la señal en el receptor. Se ha diseñado un monoclonal frente a la subunidad a, que es incapaz de hacer una unión de dos moléculas de IgE, y por tanto evitar su activación (11). Cuando se administra este monoclonal ya humanizado (E-25) anti-IgE reduce la IgE circulante a niveles casi indetectables.

Cuando se administra a pacientes con asma bronquial es capaz de inhibir la reacción inmediata y en parte la tardía (11), también, de disminuir el uso de esteroides y reducir el número de exacerbaciones (11). En otro estudio más amplio recientemente publicado (12) tuvo un efecto parcial sobre los síntomas de asma, pudo reducir parte de la dosis de esteroides inhalados, pero no mejoró la función pulmonar.

En pacientes con rinitis alérgica, la administración del monoclonal no fue diferente en síntomas que los que produjo el placebo (13). Se está experimentando también la administración de un péptido con secuencias de unión del receptor Fce R1 de la IgE que puede ser considerado como un futuro de vacunas alérgicas (14).

Inhibición de la liberación de mediadores o sus efectos

En la liberación de mediadores de los basófilos y mastocitos interviene una enzima clave: la tirosina-kinasa. Se han identificado proteínas que contienen motivos inhibitorios del inmunoreceptor de la tirosina (ITIMS). Como el antígeno asociado a la función de mastocitos (MAFA), el gp41B1 y el receptor FcgRIIB, que podrían ser nuevas dianas para evitar la degranulación de éstas células (15) interrumpiendo la señal IgE.

La inhibición de los mediadores liberados, como histamina, leucotrienos y prostaglandinas sería otra diana a utilizar. Se ha visto que la saliva de una garrapata (Rhipicephalus appendiculatus) tiene tres proteínas que se unen a la histamina. Estas proteínas han sido clonadas (16) e in vitro inhiben la contracción del músculo liso. Una de estas moléculas está en ensayos clínicos.

En los últimos años se ha descubierto que muchos alergenos poseen capacidad enzimática, y esta propiedad puede estar relacionada con la capacidad de actuar como agentes sensibilizantes.

Así la cisteín-proteasa de los ácaros puede unirse al receptor de baja afinidad del receptor de la IgE (CD23), que participa en la regulación de la IgE. También al receptor de la IL2 (participa en la activación de linfocitos T) y a la ocludina, una proteína contenida en las uniones de las células epiteliales, que podría conllevar a un incremento de la síntesis de IgE. A la polarización hacia Th-2 y a la penetración del alergeno dentro de la mucosa (17).

Si se bloquean estas enzimas se podrían obtener varios efectos beneficiosos, se ha descrito una enzima inhibitoria, la PTL 11028 (18) que podría tener estos efectos.

Un fármaco anti PAF-factor de activación de plaquetas- (SR27417A-Sanofi) ha parado su desarrollo clínico en fase III por ineficacia clínica en enfermos asmáticos.

(Lea También: Manifestaciones Dermatológicas de la Inmunodeficiencias Primarias)

Inhibición de citosinas proalérgicas

La IL-4 y su homóloga la IL-13 son muy importantes en la regulación del fenotipo alérgico. Se han desarrollado monoclonales humanizados anti-receptor IL-4, que en ratones han sido capaces de inhibir la hipersensibilidad inmediata y se ha utilizado en humanos con asma alérgico (19).

En éstos se pudo disminuir la dosis de esteroides inhalados, mejoró la función pulmonar, y se estabilizaron los síntomas asmáticos, aunque no se redujo la utilización de medicación de rescate. Otra aproximación, actualmente en experimentación animal. Es un monoclonal doble mutante que bloquee los efectos de la IL-4 y IL-13 en un receptor común (IL-4Ra) (20).

La IL-5 es otra citosina esencial en el reclutamiento de eosinófilos. Se ha desarrollado un monoclonal humanizado anti-IL-5 (SB-240563) que, administrado a asmáticos. Reduce la eosinofilia en esputo y en sangre, pero no inhibió la fase tardía inducida por provocación con el antígeno o la hiperreactividad bronquial asociada a ésta (21).

El Tosilato de Suplatast es un medicamento Japonés (Taiho Pharmaceuticals) que suprime la producción de IgE y la infiltración de eosinófilos a través de una inhibición selectiva de la producción de IL 4 y 5 por linfocitos T (22). Un estudio con 11 pacientes asmáticos a dosis de 300 y 400 mg tres veces al día, demostró que la PC20 de histamina mejoró significativamente y hubo una reducción también significativa en el número de eosinófilos en el esputo inducido y en la biopsia de la mucosa bronquial. No hacen mención a la evolución clínica de los pacientes.

Recientemente se ha descubierto que hay unas citocinas:

Que pertenecen a la familia de las CC quimocinas, que incluyen tres eotaxinas, la MCP-1, 4 y RANTES, que son poderosos quimiotácticos de eosinófilos y utilizan un receptor común en la superficie celular. El CCR-3 (23), se están desarrollando anticuerpos monoclonales humanizados frente a este receptor, así como péptidos y sustancias no-peptídicas antagonistas de estos receptores (24).

Inhibición de la respuesta Th-2

Algunos inmunosupresores como la ciclosporina y el tracrolimus han demostrado cierta eficacia en algunos pacientes con asma grave. Pero sus efectos secundarios han hecho que se restrinja su utilización. Recientemente se ha descrito un anticuerpo frente al receptor CD4 de las células T (25) con cierta eficacia clínica, pero con efectos secundarios.

Este anticuerpo monoclonal de SKB ha demostrado en un estudio frente a placebo en asmáticos graves corticodependientes. Que inyectado a una dosis de 3 mg/kg produjo una mejoría significativa del área bajo la curva del PEF matutino(p=0,0017) desde el día 0 al 28 en que terminó el experimento ( 25).

Un importante paso para que las células T CD 4 + produzcan citosinas Th-2 inducidas por un antígeno:

En el tejido broquial de enfermos asmáticos, es la coestimulación del CD 28, sobre linfocitos T, con las células presentadoras de antígeno (APC) con ligandos CD 80 (B7-1) y CD 86 (B7-2)(26). Además del sistema presentador de antígeno en el sistema MHC clase II. Las células T activadas pueden activar un segundo ligante para el CD28, el CTLAa-4 (27). Éste a su vez libera una señal negativa a las células T, que hacen parar el ciclo, liberar citosinas o inducir la apoptosis . Recientemente se ha desarrollado una proteína de fusión CTLA-4-Ig que ha sido eficaz en psoriasis y que puede tener un papel importante en el asma (28).

Ya que el mantenimiento del fenotipo TH-2 se inhibe por la IL-12, la administración por vía inhalada de IL-12 podría tener un papel importante como inhibición del subtipo Th-2. Cuando se inhala la IL-12, disminuye la eosinofilia en esputo y en sangre. Pero no tiene efecto en la reacción tardía o en la hiperreactividad asociada (37).

La IL-10, es un potente antiinflamatorio que ha sido usado con eficacia en controlar la enfermedad inflamatoria intestinal (38). Hay ensayos clínicos en asma.

Se ha utilizado INF-g en pacientes asmáticos, pero sin buenos resultados.