Alergia a Fármacos. Parte II

Eduardo de Zubiría C., MD.
Dpto. de alergia

Hospital Universitario de La Samaritana, Bogotá.

Reacciones Alérgicas a Betalactámicos

Epidemiología:

La prevalencia global de alergia a b-Lactámicos se calcula en 2%. Las reacciones anafilácticas se presentan en 0.01-0.05% por cada 5.000 a 10.000 cursos de tratamiento, con un caso mortal cada 50.000 a 100.000 cursos, lo cual equivale a unas 400-800 muertes por año en USA.

Después de una reacción aguda, se presenta una declinación en la rata de test positivos de 10% por año y a los 10 años ésta desciende a 20%. Los pacientes con historia de reacciones alérgicas a penicilina, tienen un riesgo aumentado 4-6 veces de presentar reacciones a betalactámicos, con 5-10% de reacciones anafilácticas de las cuales 0.2-0.5% son fatales.

El paciente atópico no tiene mayor predisposición a hacer reacciones alérgicas a penicilina, pero cuando se presentan son más severas y con mayor riesgo de reacciones anafilácticas fatales.

Bioquímica:

El núcleo antigénico básico de la penicilina es el ácido 6 amino-penicilánico (6APA). 90% de la penicilina se descompone en ácido Bencil Penicilánico, el cual al combinarse con proteínas por medio de doble enlace disulfuro, produce el grupo Bencil Peniciloyl (BPO), llamado Determinante Mayor, el cual es el que produce la mayoría de las reacciones clínicas retardadas como la urticaria. Para test con este determinante hay un producto comercial que es la Peniciloil Polilisina (PPL) o Prepen.

Un 5% de los productos de degradación incluyen Benzil peniciloato y ácido bencil penisoato, que constituyen los Determinantes Menores (MDM), responsables de las reacciones aceleradas de tipo anafiláctico.

Tipos de reacción: incidencia total 4-8%.

  • Inmediatas: 2-30 min. (0.5-2%): anafilaxis, hipotensión, shock, edema laríngeo, sibilancias. La incidencia de las reacciones anafilácticas es de 0.04%.
  • Aceleradas: 1-72 horas (1%): urticaria, angioedema, prurito, sibilancias y edema laríngeo.
  • Tardías: > 72 horas (3-5%): rash morbidiforme, rash maculo papular.
  • Reacciones inusualmente tardías: enfermedad del suero, fiebre, anemia hemolitica, agranulocitosis, trombocitopenia, nefritis intersticial, artralgias recurrentes, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson.

Antibióticos b Lactámicos

En general las reacciones adversas son comunes a todos los antibióticos b Lactámicos y entre ellos individualmente se presentan con más frecuencia ciertos tipos de reaccion: la ampicilina y la amoxacilina están asociadas con mayor incidencia de rash máculo papular no pruriginoso (10%), que generalmente aparece después de la primera semana de tratamiento, se inicia por las rodillas y tobillos y luego se generaliza, su incidencia está grandemente incrementada (90%) en mononucleosis, también en HIV, infección por citomegalovirus, leucemia linfática crónica e hiperuricemia.En general esta reacción no es de mecanismo alérgico, pero si hay componente urticariano, es probablemente IgE mediada.

De los Carbapenems (Imipenen), monobactámicos (Aztreonam) y carbacephenes (Loracarbef), que poseen anillo betalactámico, el Imipenen presenta frecuente reacción cruzada con penicilina, el Aztreonam es débilmente alergénico y puede ser administrado seguramente a la mayoría de los pacientes alérgicos a penicilina. Cuando hay reacción alérgica al mismo parece ser debida a reacciones contra cadenas laterales , no relacionadas con el anillo betalactámico.

Comparados con las peniclinas naturales (Penicilina G, Penicilina V), las penicilinas resistentes a penicilinasa (methicilina, nafcilin y dicloxacilina) producen menores reacciones anafilácticas. Se han descrito dos reacciones alérgicas generalizadas al ácido clavulánico.

Las cefalosporinas comparten con las penicilinas el anillo betalactámico:

Pero el mismo tiene 6 dihidrotiazinas en lugar de 5 de las penicilinas y la reactividad cruzada con las mismas es pequeña, especialmente con las de segunda y tercera generación. Una revisión reciente (213) muestra, en pacientes con historia de alergia a la penicilina, provocados con la cefalosporina, reacciones alérgicas en 5.6%, comparadas con 1.7% entre los que dieron test negativos a la penicilina. Un trabajo más reciente (226), sugiere que en estos casos no hay un riesgo de sensibilidad cruzada mayor al de la población general. Mientras la controversia se resuelve, se recomienda la administración cuidadosa de las cefalosporinas en pacientes sensibles a la penicilina.

La alergia primaria a las cefalosporinas ha sido ocasionalmente reportada tanto en pacientes alérgicos a las penicilinas como en no alérgicos, en los cuales los anticuerpos están dirigidos sólo contra las cadenas laterales de la droga, que son distintas a las de la penicilina.

(Lea También: Manejo de Pacientes Alérgicos a la Penicilina)

Test Diagnósticos

La prueba cutánea con PPL y benzylpenicilina (como el único determinante menor) detecta el 97% de los reactores potenciales y prácticamente el 99% de los pacientes con test negativos, pueden ser tratados con la penicilina sin problema (234). De hecho no se ha descrito ninguna reacción anafiláctica en estos casos. En los pacientes con test cutáneos positivos e historia positiva de reacciones alérgicas, el riesgo de reacciones inmediatas generalizadas es de 50-70% y cuando la historia es negativa, el riego es del 10% (216).

En general la prueba cutánea con la benzylpenicilina es también predictiva para otros antibióticos betalactámicos (235), sin embargo, hay pacientes con reacciones a cadenas laterales de la ampicilina, la amoxacilina y la cefalosporina que pueden no ser detectadas por el test.

La práctica, el test cutáneo con la peniclina para evaluar el riesgo potencial de una reacción IgE mediada, está reservada para pacientes con historia que sugiere reacción alérgica y la administración de la droga es indipensable y no está probablemente indicado en pacientes con historia fuertemente positiva.

Técnica del Test de la Penicilina:

• En general se inicia con test de Prick con una gota de penicilina G potásica recientemente preparada a dilución de 10.000 u/ml, equivalente a 200 u. Se considera una reacción positiva significativa, una roncha de 3 mm o respuesta mayor que el control, con eritema a los 25-20 minutos de la aplicación.

• Si la reacción de prick es negativa, se realiza test intradérmico con 0.02 cc de la misma solución de 10.000 u, que contiene 200 u de penicilina. Lectura a los 15-20 minutos. Una prueba positiva produce una roncha mayor de 5 mm con eritema.

• Si el paciente presenta historia de reacción severa, deberá iniciarse el test con una dilución 1×100, o sea con 100 u/ mL.

Los test cutáneos para antibióticos betalactámicos puueden resumirse en la siguiente Tabla:

Prueba Cutánea con Betalactámicos

Antibiótico Ruta Concentración Volumen Dosis
PPL
PPL
Prick
ID
Concentrado
Concentrado
una gota
0.02 mL
 
Penicilina G Prick
Intradérmica
10.000 U/mL
10.000 U/mL
1 gota
0.02 mL
200 u
200 u
Cefalosporina Prick
ID
3 mg/mL
3 mg/mL
1 gota
0.02 mL
60 mcg
60 mcg
Astreonam Prick
D
3 mg/mL
3 mg/mL
una gota
0.02 mL
60 mcg
60 mcg
Imipenem Prick
ID
un mg/mL
1 mg/mL
1 gota
0.02 mL
20 mcg
20 mcg.

Debe hacerse control positivo y negativo.

Si el paciente tiene una historia de alergia a la penicilina y los test cutáneos son negativos, debe hacerse prueba con dosis progresivas del betalactámico de acuerdo con la siguiente Tabla, previo consentimiento escrito, en medio adecuado, iniciando el procedimiento con dosis de 0.001 mg = 1 U por vía oral o IV, con 15 minutos de intervalo entre las dosis. Si se presenta alguna reacción, prurito, flushing, disnea o hipotensión, deberá ser tratada con epinefrina y antihistamínicos, y la necesidad del uso de la droga deberá ser revaluada y se programará un procedimiento de desensibilización, si el agente se considera esencial.

Alergia a Fármacos. Parte I

Dosificación Progresiva de Betalactámicos

Dosis mg

Dosis Unidades

0.001
0.005
0.01
0.05
0.10
0.50
1
10
50
100
200
1 u
10
20
100
200
800
1.600
16.000
80.000
160.000
320
Aplicar dosis total 
400.000 u Penicilina G=250 mg de otros betalactámicos

El valor predictivo de los test para penicilina ha sido bien comprobado en un estudio cooperativo de la Academia de Alergia. 1.977. Sus conclusiones son:

  • 85% de los pacientes referidos con diagnóstico de reacción alérgica a la penicilina tienen test negativos.
  • 45% de los pacientes con historia de anafilaxis, dieron test positivos.
  • 65% de los pacientes con test positivos, desarrollaron síntomas en la prueba de provocación, muchos de ellos de tipo inmediato.
  • 6% de los pacientes con historia positiva y 2% con historia negativa, que presentaron test (-) presentaron reacciones en la prueba de provocación, pero ninguna fue de tipo inmediato.
  • En casi todas las series publicadas posteriormente, la mayoría de pacientes con respuesta anafiláctica reaccionaron positivamente a 1 o más determinantes menores.
  • En dos grandes series 84-85% de los pacientes con test cutáneo positivo, fueron positivos a PPL, y 16-25% fueron positivos a MDM. 10-15% de positivos lo fueron solo a MDM.
  • Por consiguiente aun cuando los test positivos para PPL corresponden en general a pacientes con reacciones urticarianas que no comprometen la vida y los positivos a MDM indican mayor riesgo de anafilaxis, debe considerarse todo test positivo como indicación de posibles reacciones serias.

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