Inflamación Mínima Persistente

Ricardo Cardona V., MD, MSc
Jefe, Unidad de Alergias – IPS Universidad de Antioquia
Liliana María Tamayo Q., MD
Dermatóloga, Docente Ocasional Facultad de Medicina, Unidad de Alergias –
IPS Universidad de Antioquia.
Correspondecia:
Dr. Ricardo Cardona Villa, MD, MSc en Inmunología
Unidad de Alergias, IPS Universidad de Antioquia
Carrera 51D, No. 62-29, oficina 206
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia
Medellín

Los individuos predispuestos genéticamente a desencadenar reacciones alérgicas luego del contacto con diferentes antígenos. Principalmente estacionales, no muestran un infiltrado inflamatorio o expresión de la molécula ICAM-1 sobre diferentes órganos blancos cuando no han sido previamente sensibilizados.

Sin embargo, si estos individuos son expuestos a los alergenos que previamente los habían sensibilizado. Se presenta un infiltrado celular característico y la expresión del ICAM-1 sobre las células epiteliales. Fenómenos que están estrictamente relacionados con la exposición alergénica y que no desaparecen definitivamente en los períodos libres de síntomas.

El hecho de que estos marcadores histológicos de la inflamación existan en ausencia de sintomatología es muy importante, y este fenómeno ha sido llamado inflamación mínima persistente (IMP).

Palabras claves: Alergia, inmunoglobulina E, ICAM-1.

Abstract

Individuals genetically predisposed to produce allergic reactions after having contact with different antigens, mainly seasonal, do not exhibit an inflammatory infiltration or expression of the ICAM-1 molecule on different white organs where the same have not been previously sensitized.

However, if such individuals are exposed to allergens that had previously sensitized them, a characteristic cellular infiltration is seen together with the expression of ICAM-1 on epithelial cells, phenomena strictly related with allergenic exposure and which will not disappear completely during symptom free periods.

The fact that these histologic inflammation markers exist even in the absence of symptomatology is very important, and this phenomenon is called persistent minimum inflammation (PMI).

Key Terms: Allergy, inmunoglobulin E, ICAM-1.

La inflamación es una reacción compleja del tejido vascular inducida por diferentes estímulos, endógenos o exógenos. Además de su papel fisiológico tiene la capacidad de lesionar células y tejidos. Como norma general, la inflamación se caracteriza por la acumulación de leucocitos en los sitios de injuria tisular.

Las reacciones alérgicas típicamente inducen inflamación, la cual puede ser entendida como un marcador de la enfermedad alérgica.

Los procesos moleculares que gobiernan la migración de los leucocitos a través del endotelio vascular y su posterior acumulación. En los sitios de inflamación han modificado radicalmente nuestro entendimiento sobre la patogénesis de la alergia. Y han orientado las nuevas estrategias en el tratamiento de la fase aguda y crónica de la inflamación. Éste es el caso de los nuevos hallazgos relacionados con la función de las moléculas de adhesión. Han permitido modular la inflamación y prevenir el posible daño causado por la reacción alérgica.

Introducción

La alergia es considerada como una enfermedad inflamatoria, consecuente a una reacción mediada por inmunoglobulina E (IgE) específica contra algún alergeno. Y que desencadena síntomas clínicos muy característicos en los individuos genéticamente susceptibles.

La diferenciación de las células B secretoras de IgE depende en gran medida de la inducción llevada a cabo por los linfocitos T CD4+ del tipo TH2. Los cuales comienzan a producir citoquinas, entre las que se encuentran la interleuquina-3 (IL-3), IL-4, IL-5 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).

De todas, la IL-4 es esencial para la activación de las células B y plasmocitos que producen IgE, y para mantener el desarrollo de las células TH2 (1).

La inflamación alérgica se fundamenta en la presencia de leucocitos en las mucosas, cuya función es regulada por citoquinas, kininas y moléculas de adhesión.

La localización y la migración de las células inmunocompetentes dentro de los diferentes tejidos requiere, inicialmente, la adhesión al endotelio y, posteriormente, la migración al tejido blanco.

Cada etapa de este proceso depende de interacciones célula-célula y de la adhesión de ellas a la matriz extracelular (2).

Fisiopatología

La reacción alérgica inmediata (hipersensibilidad tipo I) ha sido considerada como un fenómeno inflamatorio agudo mediado principalmente por la histamina derivada de los mastocitos; si la exposición alergénica persiste en el individuo genéticamente susceptible. Como es el caso de la reacción que se deriva de alergenos perennes como los ácaros de polvo casero. Tiene lugar una inflamación crónica (3).

En esta última circunstancia, muchas otras células y mediadores contribuyen en la fase tardía de la inflamación: linfocitos T, eosinófilos, leucotrienos, citoquinas, kininas y moléculas de adherencia (4).

En particular, los eosinófilos son activados por la IL-5, trasformándose en células de mayor tamaño, las cuales se reclutan de forma selectiva en las reacciones inflamatorias de la fase tardía. Ellos también se unen a las células endoteliales que expresan E-selectina. Pero adicionalmente expresan VLA-4 (antígeno muy tardío tipo 4 o CD49d/CD29) que les sirve para adherirse firmemente a las células endoteliales que expresan la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1 o CD106).

Una vez reclutados, los eosinófilos actúan como células efectoras de las reacciones iniciadas por la IgE. Y sus principales proteínas (proteína básica mayor y proteína catiónica del eosinófilo) lesionan el tejido blanco de las reacciones alérgicas (1).

En el reclutamiento de los eosinófilos y las otras células presentes en los sitios de la inflamación alergénica. Son tres los mecanismos que han sido implicados: 1. moléculas de adhesión; 2. factores quimiotácticos; y 3. citoquinas.

Las moléculas de adhesión que están estrechamente relacionadas con el fenómeno dinámico de la inflamación alérgica, han sido clasificadas dentro de varias familias:

Las selectinas, las integrinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas, y las proteínas de la matriz extracelular.

Las moléculas de adhesión son sistemas moleculares complejos, y son responsables de la adhesión intercelular, la adhesión de las células al endotelio y a los epitelios, la migración y el residenciamiento selectivo (“Homing”). El reclutamiento celular y el mantenimiento de la arquitectura tisular (como el tejido linfoide).

Estas moléculas tienen una regulación muy fina y una gran flexibilidad, que dependen de varias características, tales como: distribución diferencial (algunas de ellas son ubicuas y otras específicas). Expresión inducible por un estimulo propio, y formas solubles que pueden ser reguladas por el sistema (5, 6).

En efecto, los patrones de expresión de las moléculas de adherencia y su modulación explican parcialmente la marginación selectiva y el reclutamiento de las células inflamatorias en los sitios de la reacción alérgica.

La liberación de mediadores inflamatorios, tales como la histamina, causan vasodilatación y cambios en el flujo de las células en el tejido vascular. Lo que aumenta la posibilidad de que los leucocitos circulantes choquen más fácilmente con la pared de los vasos sanguíneos.

La liberación de histamina y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) por los mastocitos en la fase inicial del reclutamiento de las células inflamatorias. Sobre regula la expresión de las selectinas E y P, respectivamente. Esta regulación positiva media la interacción estrecha entre las selectinas y el Sialil Lewis-X, un ligando situado en la superficie de los leucocitos.

Posteriormente, el TNF-a induce la expresión del ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular tipo 1 ó CD-54) y la IL-4 la del VCAM-1; ambas citoquinas son generadas por los mastocitos a través de una respuesta mediada por IgE (5, 6).

(Lea También: Ojo y Nariz, Inflamación Mínima Persistente)

En la familia de las selectinas se destaca la E-selectina (CD62E):

Cuya expresión se encuentra confinada al endotelio activado y su función principal es el rodamiento y la adhesión laxa al endotelio de los neutrófilos, monocitos y linfocitos T; la P-selectina (CD62P) está presente en el endotelio y en las plaquetas, y su función principal es también el rodamiento de los neutrófilos, monocitos y linfocitos.

La L-selectina (CD62L) se encuentra en la superficie de la mayoría de los tipos de leucocitos y cumple una función similar a la anotada para las otras selectinas.

Las moléculas de adhesión de la superfamilia de las inmunoglobulinas se expresan principalmente en el endotelio, e incluyen:

• El ICAM-1, cuya función principal es la adhesión firme, detención y migración transendotelial de todos los leucocitos; es un marcador de los procesos inflamatorios en general y es el ligando natural de LFA-1 (molécula asociada a la función del linfocito tipo 1), una integrina expresada en la superficie de los leucocitos, en particular de los eosinófilos, neutrófilos, monocitos y linfocitos
• El VCAM-1, su función principal es la adhesión de las células que expresan su ligando, el VLA-4, encontrado principalmente en la superficie de los eosinófilos, monocitos y linfocitos (2, 7).

La adhesión firme se realiza por la interacción heterogénea entre las beta-2 integrinas de los leucocitos y las moléculas ICAM-1 e ICAM-2 del endotelio.

Al mismo tiempo, algunas citoquinas intervienen para regular el reclutamiento selectivo; tal es el caso del TNF-a y la IL-1, que inducen en el endotelio la redistribución de las moléculas de adherencia hacia la superficie celular (2, 7).

Las beta-2 integrinas leucocitarias son glicoproteínas transmembrana heterodiméricas:

Conformadas por una cadena alfa variable (CD11a, b ó c) y una única cadena beta (CD18). Para dar origen a tres moléculas de expresión en los leucocitos: LFA-1 (CD11a/CD18), MAC-1 (receptor del complemento tipo 3, CR3, CD11b/CD18) y p150,95 (CD11c/CD18). Las principales interacciones del ICAM-1 se hacen con las beta integrinas LFA-1 y MAC-1. Mientras que el VCAM-1 lo hace con hace las integrinas a4 b1 (VLA-4) y a4 b7. las integrinas también participan de la unión de los leucocitos a la matriz extracelular.

El aumento en la densidad de fijación es el mecanismo más importante para la unión de las integrinas.

Por ejemplo, la LFA-1 se expresa constitutivamente en la superficie de los leucocitos pero no se adhiere a su ligando ICAM-1 encontrado sobre el endotelio; para generar una adhesión firme, los neutrófilos deben ser activados de manera que la LFA-1 pase desde un estado de baja afinidad a un estado de alta afinidad de fijación al ICAM-1. Lo que se produce gracias a que la molécula de integrina sufre una modificación de tipo configuracional.

Las sustancias que principalmente causan esta activación leucocitaria son los agentes quimiotácticos (entre ellos las quimioquinas), elaboradas por el endotelio o por otras células que se encuentren en la zona de la lesión (1).

La etapa final de la inflamación alergénica es la infiltración leucocitaria de la mucosa, gracias a una trasmigración endotelial mediada por las interacciones heterofílicas entre el ICAM-1y las integrinas leucocitarias. Y una interacción homofílica del PECAM-1 (Molécula de adhesión plaqueta-célula endotelial o CD-31) expresado sobre los leucocitos y las células endoteliales.

De otro lado, las células epiteliales juegan un papel crucial en la patogénesis de la inflamación:

Expresando moléculas de adhesión y algunas citoquinas como la Interleuquina 8 (IL-8). El GM-CSF y una quimioquina llamada RANTES (Regulated on Activation, Normal T Cell Expresed and Secreted: expresado y secretado por las células T normales, y regulado por la activación).

Como se mencionó anteriormente, el ICAM-1 se expresa sobre una variedad de células que incluyen el endotelio, linfocitos, monocitos y eosinófilos activados. Y bajo ciertas condiciones, las células epiteliales, en particular durante la inflamación alérgica.

Un anticuerpo monoclonal contra el ICAM-1 es capaz de inhibir la migración de los eosinófilos hacia la mucosa bronquial, previniendo los síntomas clínicos (1, 8). Adicionalmente, evidencias experimentales en modelos de asma en primates, han aclarado la importancia del sistema ICAM-1/LFA-1 durante la reacción alérgica (9).

El daño epitelial es una característica típica de la reacción alérgica, tanto en bronquios (asma) como de la piel (dermatitis atópica); la expresión epitelial de las moléculas de adhesión facilita la interacción de otras células inflamatorias como los eosinófilos.