Falla Respiratoria Hipoxémica en Infantes a Término y Cercanos al Término

Golde Dudell, MD1
1 Profesor asistente de Pediatría. Departamento de Pediatría, División
de Medicina Perinatal y Neonatal. Universidad de Emory. Atlanta. Usa.

Aproximadamente 35,000 infantes a término y cercanos al término en los Estados Unidos requieren ventilación mecánica cada año secundario a falla respiratoria hipoxémica. Estos infantes tienen una mortalidad más alta que los infantes prematuros con falla respiratoria hipoxémica. La insuficiencia respiratoria ocurre en infantes a término y cercanos al término como una complicación de asfixia perinatal, parto por cesárea electiva. Síndromes de aspiración perinatal, neumonía, sepsis, enfermedad de membrana hialina, hipoplasia pulmonar y otras anomalías congénitas del pulmón. La progresión de insuficiencia respiratoria a falla respiratoria hipoxémica neonatal (FRHN) se acompaña de:

• Hipertensión arterial pulmonar con shunt de derecha a izquierda por vías fetales.
• Disfunción del surfactante con colapso alveolar asociado.
• Daño pulmonar inducido por el ventilador. Nuevas técnicas y tratamientos han mejorado las tasas de sobrevida en esta población, al manejar la patofisiología de la FRHN antes que cada enfermedad específica.

Estas incluyen oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO por la sigla en inglés), óxido nítrico inhalado (ONI), administración de surfactante exógeno y ventilación de alta frecuencia (VAF). La ventilación líquida también ha mostrado promesas en este aspecto.

Tratamiento de la Condición de Base en Falla Respiratoria Hipoxémica

La identificación y el tratamiento de la alteración clínica de base constituye un aspecto importante del manejo inicial del neonato con falla respiratoria hipoxémica. En algunas circunstancias, la causa de base puede ser tratada directamente.

Por ejemplo, los neonatos con neumonía o sepsis por bacterias o infecciones oportunistas pueden responder a manejo antimicrobiano específico. Los infantes con enfermedad de membrana hialina pueden responder a la terapia temprana de reemplazo con surfactante.

Aunque el pronóstico para la recuperación del daño pulmonar inducido por sepsis es peor que por otras causas. El tratamiento médico específico de la fuente de la sepsis pulmonar o extrapulmonar está indicado para aumentar la posibilidad de sobrevida.

En muchos neonatos con falla respiratoria hipoxémica, el insulto que causa el daño pulmonar. Como aspiración de meconio o asfixia perinatal, no puede ser tratado con algo diferente a las medidas de soporte.

Medidas de Soporte

Los infantes con FRHN requieren de manejo meticuloso en detalle. El monitoreo continuo de la oxigenación, presión sanguínea y perfusión son críticos. Un catéter debe colocarse en la arteria umbilical y/o arteria periférica para permitir la toma de gases arteriales seriados.

El gradiente alvéolo-arterial de la presión parcial de oxígeno (AaDO2 = (Fio2 x (PA-PH2O-PaCO2))- PaO2) e índice de oxigenación (IO = Paw x Fio2 x 100 /PaO2) deben calcularse para cada muestra de gases.

Debe ser consciente del impacto del sitio de toma de la muestra sobre los valores de los gases sanguíneos arteriales. Los infantes con hipertensión pulmonar persistente neonatal (HPPN) frecuentemente tienen shunt de derecha a izquierda a través de ductus arterioso persistente; por tanto, los infantes con HPPN pueden tener valores de PaO2 más altos cuando se toman de sitio preductal.

La oximetría de pulso continua es extremadamente valiosa en el monitoreo del tratamiento del infante con HPPN. Los sensores de oximetría pueden colocarse en sitios preductal y postductal para evaluar el shunt de derecha a izquierda a nivel del ductus arterioso persistente. Siendo un indicador útil de la HPPN cuando está presente, el shunt ductal puede con frecuencia estar ausente en infantes a término y cercanos al término con HPPN.

El manejo de fluidos y electrolitos es importante. En particular, el mantenimiento de los niveles de glucosa y calcio ionizado dentro de los rangos normales es importante. Puesto que la hipoglicemia e hipocalcemia tienden a empeorar la HPPN.

Un volumen sanguíneo circulante adecuado es necesario para mantener el llenado ventricular derecho y el gasto cardíaco:

Sin embargo, la administración repetida de soluciones cristaloides y coloides no proveen beneficio adicional. El soporte inotrópico con dopamina (5-40 mcg/kg/min) y dobutamina (5-10 mcg/kg/min), solos o en combinación. Es frecuentemente de ayuda en el mantenimiento del gasto cardíaco adecuado y de la presión sanguínea sistémica evitando la administración excesiva de volumen.

Ocasionalmente, la epinefrina (0,01-0,1 mcg/kg/min) o aún la norepinefrina (0,01-0,1 mcg/kg/min). Se utilizan para mantener la presión sanguínea sistémica y revertir el shunt de derecha a izquierda por vías fetales. Infortunadamente, el aumento en la resistencia vascular sistémica asociada con los agentes alfa adrenérgicos frecuentemente resulta en hipoperfusión sistémica, acidosis y disminución del desempeño cardíaco.

Durante el curso de la enfermedad, algunos de los neonatos más enfermos con FRHN no responden al volumen o vasopresores. Este fenómeno es causado por la desensibilización del sistema cardiovascular a las catecolaminas por la enfermedad catastrófica y la relativa o absoluta insuficiencia adrenal.

Los esteroides rápidamente regulan la expresión de receptores adrenérgicos cardiovasculares, y sirven como sustitución hormonal en casos de insuficiencia adrenal. Los glucocorticoides, se ha reportado que son efectivos para mantener la presión sanguínea en infantes con FRHN que no responden al volumen o al soporte inotrópico. El momento óptimo de aplicación y la dosis apropiada no se han definido.

La naloxona (0,01 mg/kg), un antagonista narcótico:

Se ha usado para el mantenimiento de la presión sistémica sanguínea en infantes con sepsis como enfermedad de base por el bloqueo de endorfinas endógenas. En 1996, Driscott y cols, reportaron que la infusión de azul de metileno (1mg/kg), un inhibidor soluble de la guanilato ciclasa. Resultó en un aumento del 33% de la presión sistémica sanguínea en cinco neonatos con shock séptico que no respondió a coloides, agentes inotrópicos y esteroides.

La presión sanguínea subsecuentemente disminuyó a valores cercanos al basal en tres pacientes, quienes respondieron a una segunda infusión. A tres de los cinco pacientes se les pudo suspender el soporte inotrópico en 72 horas. Un catéter venoso central debe colocarse por vía venosa umbilical o vena femoral. Para permitir la administración de soluciones hipertónicas (por ejemplo gluconato de calcio), agentes inotrópicos y medición de la presión venosa central.

Se debe obtener un cuadro hemático completo. La policitemia y el síndrome de hiperviscosidad podrían producir o agravar la HPPN. La anemia debida a pérdida aguda de sangre (por ejemplo en transfusión fetomaterna). Podría resultar en shunt de derecha a izquierda por hipotensión e hipoperfusión sistémica. El cuadro hemático completo y el diferencial podrían ayudar a determinar si está presente la neumonía o el síndrome de sepsis de base. El recuento de plaquetas frecuentemente está deprimido en neonatos con FRHN, particularmente en infantes con asfixia.

Una radiografía de tórax es útil en ayudar a determinar si está presente la enfermedad del parénquima pulmonar:

Como en la aspiración de meconio, la neumonía o la deficiencia de surfactante. La radiografía de tórax también ayuda al excluir anomalías como la hernia diafragmática congénita. En infantes con HPPN idiopática, los campos pulmonares se ven claros, con disminución de las márgenes vasculares. El tamaño cardíaco típicamente es normal o ligeramente aumentado.

Un ecocardiograma bidimensional es generalmente necesario para excluir la enfermedad cardíaca congénita cianótica. Definir la anatomía de las venas pulmonares puede ser extremadamente difícil si hay shunt extrapulmonar sanguíneo de derecha a izquierda presente.

Al mismo tiempo, el diagnóstico de coartación de la aorta puede ser difícil en infantes que presenten persistencia del ductus arterioso grande. En raros casos, el ultrasonido cardíaco no es definitivo y podría ser necesaria la cateterización cardíaca. Para excluir enfermedad cardíaca congénita, particularmente retorno venoso anómalo pulmonar.

La imagen de los flujos doppler color podría usarse para determinar si hay presencia de shunt sanguíneo de derecha a izquierda a través del ductus arterioso, o el foramen oval. La velocidad pico del flujo regurgitante a través de la válvula tricuspídea puede usarse para estimar la presión sistólica ventricular derecha.

La velocidad pico del flujo de izquierda a derecha, o de derecha a izquierda a través del ductus arterioso puede usarse para estimar la presión en la arteria pulmonar. Otros hallazgos ecocardiográficos sugestivos de HPPN incluyen la dilatación auricular derecha, la dilatación ventricular derecha. El abombamiento del septum interatrial hacia la izquierda y el abombamiento y la desviación izquierda del septum interventricular. El ecocardiograma puede también ayudar en la evaluación del desempeño ventricular.

La disfunción ventricular derecha puede causar shunt de derecha a izquierda auricular a través del foramen oval y limitar el flujo sanguíneo pulmonar en ausencia de la HPPN.

La disfunción ventricular izquierda puede complicar el curso de la falla hipoxémica respiratoria.

Disfunción ventricular izquierda severa no tratada, empeora el shunt de derecha a izquierda a nivel ductal. Eleva la presión auricular izquierda con edema pulmonar resultante con compromiso del gasto cardíaco. Llevando a hipoperfusión sistémica, acidosis y disfunción orgánica múltiple.

La ecografía transfontanelar debe realizarse si el infante se considera candidato para soporte de vida extracorpóreo. El estudio debería evaluar cuidadosamente la presencia de sangrado intraventricular, hemorragia cerebral o infarto. Los estudios del flujo doppler pueden ayudar para determinar si existe la presencia de un infarto no hemorrágico.

Cuando se manejan infantes, el uso de un protocolo de estimulación mínima para disminuir la manipulación y los procedimientos invasivos como la succión es mandatorio. La sedación y la analgesia con opioides es frecuentemente necesaria para lograr adecuada ventilación mecánica y disminuir el tono simpático durante las intervenciones estresantes y disminuir la respuesta vascular pulmonar a los estímulos nocivos.

El fentanyl se administra como una infusión contínua o bolos intermitentes y es el opioide más frecuentemente utilizado. La rigidez muscular aguda o síndrome del tórax rígido pueden presentarse con la infusión rápida.

La exposición prolongada lleva a acumulación en el tejido graso, y retarda el destete. La tolerancia se presenta rápidamente, y los síntomas de abstinencia significativos pueden desarrollarse en infusiones que se usen durante más de cinco días. El fentanyl por sí mismo tiene mínimo efecto en el sistema cardiovascular. Sin embargo, la adición de benzodiazepinas u otros sedantes podría resultar en disminución del flujo cardíaco o de la presión sanguínea.

El uso de agentes paralíticos es muy controversial y típicamente se reserva para el infante que no puede tratarse con sedantes únicamente.

Sea consciente de que el uso de los relajantes musculares podría promover la atelectasia de regiones pulmonares dependientes y favorecer la alteración en la relación ventilación/perfusión.

Una revisión reciente de 385 neonatos con HPPN realizada por Walsh-Sukys y colegas, sugiere que la parálisis podría estar asociada con un aumento en el riesgo de muerte.

Manejo de la hipertensión pulmonar del recién nacido: la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido está asociada al aumento de la resistencia vascular pulmonar. Esto lleva a shunt de derecha a izquierda a nivel del foramen oval o del ductus arterioso, o ambos, en adición a alteración de la ventilación perfusión. Estos conllevan al resultado de desaturación sistémica.

Numerosos tratamientos se han descrito para reducir la hipertensión pulmonar, comenzando por la tolazolina por Goetzman y cols. Y seguido por Walsh-Sukys y cols, quienes revisaron el manejo de la HPPN y reportaron sobre las diferentes terapias (por ejemplo hiperventilación, infusión continua de álcali, sedación, parálisis, inotrópicos, administración de drogas vasodilatadoras, primariamente tolazolina) usadas antes del uso generalizado del ONI.

Ninguna terapia específica se asoció claramente con una reducción en la mortalidad. La hiperventilación redujo el riesgo de ECMO sin aumentar el uso de oxígeno a los 28 días de vida. Sin embargo, la hipocarbia constriñe la vasculatura cerebral y reduce el flujo sanguíneo cerebral.

La alcalosis y la hipocarbia se han asociado consistentemente con déficit tardío en el neurodesarrollo, incluyendo una alta tasa de pérdida auditiva neurosensorial.

En contraste, el uso de infusión de álcali se asoció con un aumento en el uso de ECMO y un aumento en el uso de oxígeno a los 28 días de vida.

Ninguna de estas terapias se ha reportado que mejore la sobrevida en infantes a término o cercanos al término con falla respiratoria hipoxémica. Como se ha evaluado en estudios controlados prospectivos.

Los principios fisiólógicos para la terapia con ONI en el tratamiento de la falla respiratoria hipoxémica neonatal se basan en la habilidad. Para lograr vasodilatación pulmonar sostenida y potente sin disminuir el tono vascular sistémico.

El uso de drogas vasodilatadoras administrados por vía intravenosa, como la tolazolina o el nitroprusiato de sodio, en la HPPN han tenido éxito limitado por la hipotensión sistémica y la inhabilidad para lograr o mantener vasodilatación pulmonar. Por tanto la habilidad de la terapia con ONI para selectivamente disminuir la resistencia vascular pulmonar y disminuir la mezcla venoarterial extrapulmonar es responsable de la mejoría inmediata en la oxigenación observada en neonatos con HPPN.

Como está descrito en niños y adultos con falla respiratoria severa, la oxigenación también puede mejorar durante la terapia con ONI en algunos neonatos que no tienen shunt extrapulmonar de derecha a izquierda. La hipoxemia en estos casos se debe primariamente a shunt intrapulmonar causado por la perfusión continua de las unidades pulmonares que carecen de ventilación con contribuciones variables de la inequidad de la relación ventilación/perfusión.

A diferencia de su habilidad para disminuir el shunt de derecha a izquierda extrapulmonar al reducir la resistencia vascular pulmonar, la terapia con ONI a dosis bajas puede también mejorar la oxigenación al redireccionar la sangre de regiones pulmonares pobremente aireadas o enfermas a espacios alveolares distales mejor ventilados (“efecto microselectivo”).

En adición a sus efectos sobre el tono vascular y la reactividad, otros “blancos” fisiológicos de la terapia con ONI en la falla hipoxémica respiratoria podría incluir efectos directos del ON sobre la inflamación pulmonar, permeabilidad vascular, y trombosis in situ.

Aunque estudios de laboratorio inicialmente sugirieron que el ON podría potenciar el daño pulmonar al promover estrés oxidativo o nitrosativo, inactivación del surfactante y estímulo de la inflamación, estudios más recientes han demostrado efectos importantes antioxidantes y antiinflamatorios en modelos de daño pulmonar.

Por tanto los beneficios clínicos de las dosis bajas de la terapia con ONI podrían incluir la reducción del edema y la inflamación pulmonar, así como los efectos protectores potenciales sobre la función del surfactante, pero estos efectos deben comprobarse clínicamente.

Finalmente, el valor diagnóstico de la terapia con ONI también es importante en que la falla para responder al ONI origina importantes preguntas sobre los mecanismos específicos de hipoxemia. La pobre respuesta al ONI debería llevar a una evaluación diagnóstica más profunda sobre alteraciones no sospechadas de enfermedad pulmonar o cardiovascular anatómica.

La falla respiratoria hipoxémica del neonato a término representa un grupo heterogéneo de alteraciones, y respuestas específicas por enfermedad que se han descrito claramente. Los pacientes con shunt extrapulmonar de D a I (HPPN) muestran mejoría inmediata de la oxigenación una vez que la resistencia vascular periférica cae durante la terapia con ONI, mientras que los pacientes con shunt intrapulmonar (por ejemplo, síndrome de distrés respiratorio) tienen respuestas menos dramáticas.

Varias alteraciones patofisiológicas contribuyen a la hipoxemia en los infantes neonatos, incluyendo disfunción cardíaca, anormalidades del parénquima pulmonar y de la vía aérea y anormalidades vasculares pulmonares. En algunos neonatos con falla respiratoria hipoxémica, solo opera un mecanismo único; pero en la mayoría, varios mecanismos actúan.

Por ejemplo, en un neonato con síndrome de aspiración de meconio:

el meconio podría obstruir algunas vías aéreas resultando en áreas de baja relación ventilación/perfusión y shunt intrapulmonar de D a I mientras que otros segmentos podrían estar hiperinsuflados o pobremente perfundidos y causar aumento del espacio muerto fisiológico. Más aún, el mismo paciente podría tener hipertensión pulmonar severa con shunt extrapulmonar de D a I a nivel del ductus arterioso y el foramen oval.

Aún más, la contribución relativa de cada uno de estos mecanismos puede variar sobre el tiempo y dictar el uso de diferentes modalidades terapeúticas para reversar la hipoxemia. Considerando la importancia del papel de la enfermedad parenquimatosa pulmonar en muchos casos de HPPN, la vasodilatación pulmonar farmacológica aislada no se esperaría que causará mejoría clínica sostenida.

Los efectos del ONI podrían ser subóptimos cuando los volúmenes pulmonares estén disminuidos en asociación con la enfermedad pulmonar parenquimatosa. La atelectasia y la enfermedad del espacio aéreo (neumonía, edema pulmonar) disminuirán la efectividad del la llegada del ONI a su sitio de acción en las unidades pulmonares terminales. En la HPPN asociada con la enfermedad pulmonar hete-rogénea del parenquima (en parches), el ONI puede ser efectivo en optimizar la alteración en la relación Ventilación/Perfusión al cau-sar vasodilatación preferencial de las unidades pulmonares que estén bien ventiladas. Los efectos del ONI en la relación V/P parecen ser óptimos a bajas dosis (< 20 ppm).

Enfermedad pulmonar parenquimatosa homogénea

Sin embargo, en casos complicados por enfermedad pulmonar parenquimatosa homogénea (difusa) y pobre insuflación, la hipertensión pulmonar puede exacervarse por los efectos adversos mecánicos de la pobre insuflación sobre la resistencia vascular pulmonar. En esta situación, el tratamiento efectivo de la enfermedad pulmonar de base es esencial (y algunas veces suficiente) para llevar a una resolución de la hipertensión pulmonar asociada. Evidencia disponible de estudios clínicos soportan el uso del ONI en infantes cercanos al término (> 34 semanas de gestación) y neonatos a término.

Ensayos clínicos del ONI han incorporado al tratamiento con ECMO como el desenlace. Por tanto la mayoría de los pacientes se han aleatorizado en los primeros días de vida. Aunque uno de los estudios piloto usados para apoyar la aplicación como nueva droga de la terapia con ONI incluyó como criterio de ingreso una edad postnatal hasta de 14 días, la edad promedio al ingreso en ese estudio fue de 1,7 días.

Actualmente los estudios clínicos apoyan el uso del ONI antes del tratamiento con ECMO, usualmente dentro de la primera semana de vida. Sin embargo, la experiencia clínica sugiere que el ONI podría ser útil como un tratamiento adjunto después del tratamiento con ECMO en pacientes con hipertensión pulmonar sostenida (por ejemplo hernia diafragmática congénita). Por tanto la edad postnatal por sí sola no debería definir la duración de la terapia en casos en los cuales el tratamiento prolongado podría ser de utilidad.

Los estudios apoyan el uso del ONI en infantes que tengan falla respiratoria hipoxémica que requieran ventilación mecánica y concentraciones altas de oxígeno inspirado.

Un reciente metaanálisis de seis estudios aleatorizados y controlados mostró que cerca del 50% de los infantes tendrán aumentos en la oxigenación en forma clínicamente significativa dentro de los 60 minutos posteriores al inicio del ONI. El criterio más común utilizado ha sido el índice de oxigenación.

Aunque los estudios clínicos comúnmente usaron para la aleatorización IO > 25, el IO promedio al ingreso al estudio en estudios multicéntricos se aproximan a 40. Davidson y cols, reportaron un estudio clínico controlado en el cual el IO promedio al ingreso al estudio fue 24. El tratamiento con ONI redujo el uso de ECMO en este estudio en 33%, un valor que habría alcanzado significancia estadística si el número de pacientes aleatorizados determinado por el cálculo original del poder se hubiera elevado.

Actualmente no está claro si los infantes con hipoxemia menos severa se beneficien de la terapia con ONI. Un estudio con uso temprano de ONI en neonatos a término o cercanos al término con falla respiratoria hipoxémica e IO de 15-25 se completó recientemente. La evidencia ecocardiográfica de HPPN fue el criterio de ingreso en todos excepto en el estudio NIÑOS (sigla en inglés del estudio de óxido nítrico inhalado neonatal. El ecocardiograma se realizó antes de la aleatorización en el 97% de los infantes ingresados en el estudio NIÑOS y el 78% tenían evidencia de hipertensión pulmonar.

No hubo diferencias en el desenlace primario o en la respuesta al ONI:

Basados en la presencia de evidencia ecocardiográfica de hipertensión pulmonar en esta serie grande. Por tanto los estudios multicéntricos actuales sugieren que las indicaciones para el tratamiento con ONI incluyen un IO > 25 con o sin evidencia ecocardiográfica de shunt extra-pulmonar de derecha a izquierda.

La causa de la falla respiratoria hipoxémica en pacientes con HDC es compleja e incluye hipoplasia pulmonar, disfunción del surfactante, anomalías estructurales y funcionales de la vasculatura pulmonar y disfunción ventricular izquierda. La experiencia temprana con el ONI en la HDC, mostró que algunos pacientes tenían mejoría sostenida en la oxigenación.

Sin embargo, Karamanoukian y cols, encontraron mínima mejoría en la oxigenación con el tratamiento con ONI en pacientes con HDC antes del tratamiento con ECMO y a pesar del tratamiento con surfactante. El único estudio aleatorizado y controlado de tratamiento con ONI en pacientes con HDC no mostró diferencias en el uso de ECMO entre el grupo tratado con ON y el grupo control.

Aunque el ONI podría ser una terapia efectiva en algunos pacientes con HDC e hipertensión pulmonar, como un grupo, los pacientes con HDC responden en forma pobre. La falta de aparente eficacia en la HDC podría estar relacionada con la disminución en el tamaño y la función ventricular izquierda.

Los primeros estudios del tratamiento con ONI en neonatos:

a término reportaron dosis iniciales que oscilaron en un rango de 80 ppm a 6-20 ppm. El raciocinio para las dosis usadas en estos estudios clínicos se basó en concentraciones que previamente se habían encontrado eran efectivas en experimentos animales. Roberts y cols, reportaron que la inhalación rápida de ON a 80 ppm mejoraba la oxigenación en pacientes con HPPN. Pero esta respuesta fue sostenida en solo un paciente luego de que se descontinuaba el ON. En un segundo reporte, se demostró una rápida mejoría en la oxigenación en neonatos con HPPN severa, pero esto se logró a dosis más bajas (20 ppm) por 4 horas.

Este estudio también demostró que disminuir la dosis de ONI a 6 ppm durante la duración del tratamiento mantenía la mejoría en la oxigenación. La relativa eficacia de la dosis baja de ONI en mejorar la oxigenación en pacientes con HPPN severa se corroboró en un estudio por Finer y Cols. La mejoría inmediata en la oxigenación durante el tratamiento no fue diferente con dosis de ONI en un rango de 5 a 80 ppm. Estos estudios clínicos y de laboratorio establecieron los límites de la dosificación del ONI en protocolos para subsecuentes estudios clínicos aleatorizados neonatales.

Aumentar la dosis a 40 ppm en general no mejora la oxigenación en pacientes que no responden a 20 ppm.

La dosis inicial en el estudio NIÑOS fue de 20 ppm, pero la dosis se aumentó a 80 ppm si la mejoría en la PaO2 era < 20 mm Hg. En este estudio, solo 3 de 53 infantes (6%) quienes tuvieron pobre respuesta a 20 ppm, tuvieron un aumento > de 20 mm Hg cuando se trataron con 80 ppm de ONI. Si el aumento progresivo en la PaO2 hubiera ocurrido con una exposición continua a 20 ppm no se puede determinar con el diseño del estudio. Roberts y cols, iniciaron el tratamiento con 80 ppm de ON y en forma subsecuente disminuyeron la dosis de la concentración del ONI si hubo mejoría en la oxigenación.

Por tanto, los efectos de las dosis de ONI iniciales bajas no pudieron ser evaluados, y los efectos sobre el uso del ECMO no se evaluaron. Un estudio reciente evaluó los efectos de la exposición sostenida de diferentes dosis de ONI en grupos separados de tratamiento de recién nacidos. Davidson y cols, reportaron los resultados de un estudio aleatorizado y controlado de dosis respuesta en neonatos a término con FRHN. En su estudio, los pacientes se asignaron en forma aleatoria a tratamiento con placebo, 5, 20 ó 80 ppm de ON.

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Cada dosis de ONI:

Mejoró la oxigenación comparado con placebo, pero no hubo diferencias en las respuestas entre los grupos. Sin embargo, a 80 ppm, la matahemoglobinemia (niveles sanguíneos > 7%) ocurrieron en 13 de 37 pacientes (35%), y concentraciones altas de dióxido nítrico inspirado (> 3 ppm) se reportaron en 7 de 37 pacientes (19%). Por tanto el ONI a una dosis de 80 ppm no fue más efectivo en mejorar la oxigenación que 5 ó 20 ppm y se asoció a efectos adversos. Entonces la evidencia disponible apoya el uso de dosis de ONI iniciando a 20 ppm en los neonatos a término con HPPN. Porque esta estrategia disminuye el uso de ECMO sin aumentar la incidencia de efectos adversos.

Aunque exposiciones cortas a dosis mayores (40-80 ppm) parecen ser seguras, el tratamiento sostenido con 80 ppm de ON aumenta el riesgo de metahemoglobinemia. Recientemente, Finer y cols, reportaron su experiencia con dosis muy bajas de ONI (1-2 ppm) en una pequeña serie de pacientes con FRHN. No hubo diferencia significativa en la respuesta inicial en dosis altas versus bajas de ONI. Se requirieron aumento de dosis más frecuentemente en el grupo de dosis bajas que en el de dosis altas.

Entre los pacientes que no respondieron a la dosis inicial de ONI, 100% y 83% respondieron a dosis más altas de ONI para los grupos de dosis baja y alta, respectivamente. No hubo diferencias en la mortalidad, requerimiento de oxigenación de membrana extracorpórea, u otros desenlaces entre los grupos. Estos resultados deben ser corroborados en estudios multicéntricos aleatorizados con doble cegamiento.

Estudios iniciales sugirieron que el monitoreo cuidadoso de los niveles de ON y dióxido nítrico debe realizarse con aparatos de quimioluminescencia.

Ahora es claro que los niveles de dióxido nítrico permanecen bajos a las dosis de ONI en los rangos recomendados. Los sistemas disponibles actualmente usan células electroquímicas y parecen ser confiables cuando se usan apropiadamente.

Sin embargo, el tiempo de respuesta de los sensores electroquímicos es relativamente bajo, y estos elementos no son exactos cuando se necesitan cambios rápidos en la medición de las concentraciones del ON. La metahemoglobinemia ocurre luego de la exposición a altas dosis de ONI (80 ppm).

Esta complicación no se ha reportado a dosis menores de ONI (< 20 ppm). Sin embargo, porque la deficiencia de metahemoglobina reductasa podría ocurrir en forma impredecible, es razonable medir niveles de metahemoglobina por cooximetría dentro de las 4 horas de iniciada la terapia con ONI y subsecuentemente a intervalos de 24 horas.

En estudios clínicos multicéntricos de la terapia con ON, la duración típica del tratamiento ha sido menos de 5 días, lo que es paralelo a la resolución clínica de la HPPN. Sin embargo, ocurren excepciones individuales, particularmente en casos de hipoplasia pulmonar.

Si se requiere ONI por más de 5 días, deben considerarse otras causas de hipertensión pulmonar (por ejemplo, displasia alveolar capilar, o proteinosis alveolar pulmonar), particularmente si la suspensión del ONI resulta en elevaciones suprasistémicas de la presión de la arteria pulmonar determinada por ecocardiografía. En la era pre ONI, hubo preocupación sobre el posible aumento de mortalidad y morbilidad al retrasar la terapia con ECMO si el manejo convencional se prolonga.

La disminución en el uso de ECMO con el tratamiento con ONI:

en estudios recientes aleatorizados y controlados multicéntricos no se ha asociado a un aumento en la incidencia de enfermedad pulmonar crónica. Incluso, en el estudio más reciente, el tratamiento con ONI se asoció con mejoría en el desenlace pulmonar. No existen datos controlados disponibles para determinar el máximo período de duración de la terapia con ONI.

Después de que ocurre la mejoría en la oxigenación con el inicio de la terapia con ONI, la estrategia para disminuir la dosis de ONI es importante. Se han utilizado diferentes estrategias. Generalmente, se detectan pequeñas diferencias hasta la suspensión definitiva del tratamiento con ONI. En un estudio el ONI se redujo de 20 ppm a 6 ppm luego de 4 horas de tratamiento sin cambios agudos en la oxigenación. En otro estudio el ONI se redujo en una forma progresiva hasta dosis tan bajas como 1 ppm sin cambios en la oxigenación.

La disminución en la dosis del ONI:

Es un proceso diferente a descontinuar la terapia. Estudios clínicos iniciales reportaron disminución rápida y algunas veces dramática. En la oxigenación y aumento en la resistencia vascular pulmonar luego de la suspensión abrupta del ONI. Estas respuestas son frecuentemente leves y transitorias, y muchos pacientes con disminución en la oxigenación luego de suspender el ONI responderán con transitoria elevación de la Fio2 y observación cuidadosa.

Sin embargo, la suspensión del ONI puede asociarse con elevación de la resistencia vascular pulmonar que amenace la vida, desaturación profunda e hipotensión sistémica causada por una disminución en el flujo cardíaco aún en aquellos neonatos en quienes la oxigenación no mejoró con la terapia con ONI. En pacientes que se deterioran luego de la suspensión del ONI, el reinicio del tratamiento con ONI generalmente ocasionará una mejoría clínica rápida. Varios mecanismos posibles contribuirán al efecto “rebote”.

Primero, el ONI puede inhibir la producción endógena de ON:

lo que contribuye directamente a la severidad del vasoespasmo luego de la suspensión del ONI. Por ejemplo, la exposición de ratas adultas normales a ONI (40 ppm) por dos días potencializa la respuesta presora a la angiotensina II y la hipoxia y la alteración de la vasodilatación selectiva dependiente del endotelio. Esta respuesta también ocurre a bajas dosis de ONI (1ppm) y se revierte luego de la suspensión del ONI por ocho horas.

Puesto que el contenido de la proteína endotelial ON sintetasa no se modifica, los autores especulan que un mecanismo alternativo puede ser una disminución en la actividad de la ONS. Segundo, una sensibilidad vascular disminuida al ON causada por alteraciones de otros componentes de la vía ON-guanosina monofosfato cíclica. Como una disminución en la actividad de la guanilato ciclasa soluble o un aumento en la 5 fosfodiesterasa, podrían contribuir al vasoespasmo luego de la suspensión del ON.

Por ejemplo en un estudio prospectivo de pacientes que habían tenido cirugía de corazón con cambios hemodinámicos marcados luego de la suspensión del ON:

el dipiridamole (un inhibidor tipo V específico de la fosfodiesterasa GMP) inhibió los efectos adversos de la suspensión aguda del ONI. Estos hallazgos llevaron a especular que el dipiridamol podría sostener el contenido muscular de GMPc y que la actividad persistente de la PDE5 podría contribuir a la hipertensión pulmonar de rebote luego de la suspensión del ONI.

En forma alternativa, el aumento en la RVP y la caída en la oxigenación luego de la suspensión del ONI podría simplemente representar la presencia de enfermedad vascular de base más severa con pérdida del efecto del tratamiento con ONI. Aumentar el flujo sanguíneo pulmonar hacia un lecho vascular hipertenso con disminución en la actividad de la ON sintetasa podría aumentar las respuestas miogénicas o estimular los productos vasoconstrictores como endotelinas que aumentan el tono vascular.

El aumento brusco en la presión de la arteria pulmonar después de la suspensión rápida de la terapia de vasodilatación no es única al ONI y se ha observado en otras situaciones clínicas como con la suspensión de la prostaciclina en pacientes con hipertensión pulmonar primaria.

El aumento farmacológico de la respuesta al ONI:

Podría también probarse que fuera efectivo en algunos pacientes con HPPN. El ONI causa vasodilatación pulmonar al estimular la guanilato ciclasa soluble y aumetar el contenido de GMPc en el músculo liso vascular. El contenido de GMPc del músculo liso está además regulado por la PDE5 específica del GMPc, la que inactiva el GMPc por hidrólisis. Si la inhabilidad para mantener el GMPc en algunos pacientes con HPPN contribuye a la falta de respuesta o al mantenimiento sostenido de la oxigenación durante la terapia con ONI es incierto.

La experiencia clínica temprana con el dipiridamol, que tiene acción inhibitoria de la PDE5, ha sido variable. Aunque el dipiridamol podría aumentar la respuesta al ONI en algunos pacientes, su efecto varía y no es selectivo para la circulación pulmonar. Más estudios con antagonistas más selectivos de la PDE5 podrían conducir a estrategias clínicas nuevas para aumentar las posibilidades terapéuticas de la hipertensión pulmonar con ONI.

Junto al tratamiento con ONI, otras estrategias terapeúticas han surgido para el manejo de la falla respiratoria hipoxémica del infante a término. Considerando el papel importante de la enfermedad parenquimatosa pulmonar en esta condición, la vasodilatación pulmonar farmacológica aislada, no se esperaría que causara mejoría clínica sostenida en muchos casos. Aún más, los pacientes que no respondan al ONI podrían mostrar mejoría importante en la oxigenación únicamente con una adecuada insuflación pulmonar.

Altas cifras de éxito en los estudios iniciales se lograron al no iniciar manejo con ONI hasta que se realizaran intentos agresivos para optimizar la ventilación y la insuflación pulmonar con la ventilación mecánica. Estos estudios iniciales demostraron que los efectos del ONI pueden ser subóptimos cuando los volúmenes pulmonares están disminuidos en asociación con enfermedad pulmonar parenquimatosa, por varias razones.

Atelectasia y la enfermedad del espacio aére

Primero, la atelectasia y la enfermedad del espacio aéreo (neumonía, edema pulmonar) podrían disminuir la efectividad del envío del ONI hacia su sitio de acción en las unidades pulmonares terminales.

Segundo, en casos complicados por enfermedad pulmonar severa y pobre insuflación. La hipertensión pulmonar podría exacerbarse por los efectos mecánicos adversos de la pobre insuflación sobre la RVP. Tercero, se deben hacer esfuerzos para minimizar la pobre insuflación y prevenir PEEP inadvertido y atrapamiento de aire que podría elevar la RVP por compresión vascular. Esto comúnmente complica el tratamiento de infantes con enfermedad pulmonar asimétrica u obstrucción de la vía aérea. Como se observa en el síndrome de aspiración de meconio. En neonatos con enfermedad pulmonar, la ventilación oscilatoria de alta frecuencia se usa frecuentemente para optimizar la insuflación pulmonar y minimizar el daño pulmonar.

Un estudio aleatorizado multicéntrico demostró que el tratamiento con VAFO más ONI tiene éxito frecuente en pacientes con HPPN severa que no respondieron previamente a VAFO u ONI solos y que diferencias en las respuestas estaban relacionadas al diagnóstico de base. Para pacientes con HPPN complicados por enfermedad pulmonar severa. Las cifras de respuesta a la VAFO con ONI fueron mejores que para aquellos con VAFO sola u ONI con ventilación convencional.

En contraste, para pacientes sin enfermedad parenquimatosa pulmonar significativa, ambos el ONI y la VAFO más ONI fueron más efectivos que la VAFO sola. Esta respuesta al tratamiento combinado con VAFO más ONI posiblemente refleja tanto la mejoría en el shunt intrapulmonar con una estrategia designada. Para reclutar y mantener el volumen pulmonar, más que hiperventilar, con un aumento en la entrega de ON a su sitio de acción.

Reportes publicados sobre el uso de ONI en centros de ECMO:

no han confirmado la preocupación inicial acerca de que el ONI afectaría el desenlace al retardar el uso de ECMO. En un estudio, el tiempo promedio de aleatorización al tratamiento con ECMO fue de 4,4 y 6,7 horas para los grupos control y de ONI respectivamente. Aunque esta diferencia fue estadísticamente significativa, no se presentaron consecuencias adversas aparentes causadas por el retraso.

Incluso, el tratamiento con ONI podría jugar un papel importante en la estabilización de los pacientes antes del inicio del ECMO. Por tanto mejorando la posibilidad de que la canulación para ECMO se realice sin deterioro clínico progresivo. Sin embargo, la diseminación potencial de la terapia con ONI a centros sin ECMO amerita un enfoque cauteloso. Si el uso de ONI para la HPPN en centros sin ECMO cause retraso en la iniciación del transporte al centro de ECMO. Aumente el riesgo del transporte, o retarde el inicio de ECMO, no se puede determinar de la evidencia disponible actualmente de los estudios clínicos.

Aunque una mejoría importante en la oxigenación ocurre en muchos neonatos a término con HPPN severa. La mejoría sostenida podría comprometerse en algunos pacientes por la naturaleza de la enfermedad de base. Llevando a cambios progresivos en la distensibilidad pulmonar o disfunción cardiovascular. Cuando el curso clínico se complica por progresión de la severidad de la enfermedad cardiopulmonar. La suspensión del ONI durante el transporte al centro de ECMO podría llevar a deterioro agudo. En estos casos el ONI provee un puente terapéutico importante asegurando la estabilidad durante el transporte.

Cuando ocurre deterioro progresivo en la oxigenación durante el tratamiento con ONI:

en instituciones que no pueden ofrecer terapia de rescate más avanzada. Debe disponerse de los elementos para realizar un transporte a un centro de ECMO sin interrumpir el tratamiento con ONI. Hospitales que no sean centros de ECMO y no puedan garantizar la terapia con ONI ininterrumpida. Durante el transporte al centro de ECMO no deberían iniciar un programa de terapia con ONI.

La hipertensión pulmonar persistente del neonato se caracteriza por una resistencia vascular pulmonar alta. Resulta en un shunt de derecha a izquierda a través de los canales fetales.

La relación entre resistencia vascular pulmonar a resistencia vascular sistémica determina la magnitud del shunt y agentes no selectivos que disminuyan ambas la presión pulmonar y sistémica no disminuirán el shunt de derecha a izquierda extrapulmonar. Numerosos agentes vasodilatadores, incluidos tolazolina, prostaglandinas, bloqueadores de canales de calcio y nitrovasodilatadores. Han sido usados pero todos se han asociado con caídas problemáticas de la presión sanguínea sistémica.

El magnesio antagoniza el ingreso del ión calcio hacia las células del músculo liso promoviendo entonces la vasodilatación. Aunque el magnesio es un vasodilatador no específico, reportes de casos y series de casos han demostrado efectos benéficos en neonatos. Pueden haberse atribuido a otros efectos del magnesio (por ejemplo sedación, relajación muscular, broncodilatación y cardioprotección). No hay, sin embargo, reportes de estudios prospectivos aleatorizados y controlados del uso de sulfato de magnesio en neonatos con hipertensión pulmonar.

Vasodilatador pulmonar

El descubrimiento de que el óxido nítrico inhalado actúa como un vasodilatador pulmonar específico sin efectos secundarios sistémicos. Ha disminuido el entusiasmo por el uso de las infusiones de magnesio en neonatos con hipertensión pulmonar. Actualmente, parece que hay suficiente evidencia para justificar un estudio prospectivo aleatorizado y controlado. Para evaluar el papel de la infusión de magnesio para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en neonatos con FRHN.

En contraste con el ONI, la adenosina induce vasodilatación pulmonar la cual es independiente del endotelio vascular. La adenosina aumenta el monofosfato cíclico de adenosina intracelular.

La infusión de adenosina causa vasodilatación pulmonar selectiva fetal y neonatal en cabras con hipertensión pulmonar. Konduri y cols, investigaron los efectos de una infusión continua de adenosina sobre la oxigenación en infantes a término con HPPN. Dieciocho infantes a término con HPPN se asignaron en forma aleatorizada. Para recibir una infusión de solución salina normal como placebo vs. adenosina 50 microg/kg/min sobre un período de 24 horas.

El reporte de este estudio piloto indica que la infusión de adenosina a una dosis de 50 microg/kg/min. Mejora la PaO2 en infantes con HPPN sin causar hipotensión o taquicardia. Estudios mayores se necesitan para determinar sus efectos sobre la mortalidad y/o la necesidad de oxigenación de membrana extracorpórea en infantes con HPPN.

Otros vasodilatadores que no han demostrado tener selectividad o efectos clínicos benéficos cuando se suministran sistémicamente se están estudiando actualmente para su uso por inhalación. Incluyen tolazolina y prostaciclina.

Vasculatura pulmonar

La droga más apropiada tendría efecto directo inmediato sobre la vasculatura pulmonar y sería rápidamente degradada por enzimas circulantes. Para prevenir los efectos sistémicos aun luego de tratamiento prolongado. La acción vasodilatadora de la prostaciclina es dependiente del aumento mediado por el receptor del AMP cíclico intracelular.

Esto sugiere que podría haber sinergismo con el óxido nítrico inhalado, pues las acciones están mediadas a través de GMP cíclico. El tratamiento combinado con óxido nítrico inhalado y prostaciclina podría entonces tener mayores beneficios.