Genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), en la Mortalidad Infantil

Hipótesis

Major Histocompatibility Complex (MHC) Genes In Infantile Mortality.

Hypothesis

Edmond J. Yunis, MD1, Julio Granados Montiel2, Marcela Salazar, MD3,4,
Clarissa Granja, MD3,4, María Yunis3 y Julio Granados Arriola, MD5

Resumen

El análisis del efecto de la raza (etnicidad) en la mortalidad infantil contradice la teoría genética y favorece mecanismos socioeconómicos. En este trabajo usamos la variabilidad genética, medida por los bloques genéticos HLA-DRB1*, DQB1*, de las células del cordón umbilical de un banco público en Ciudad de México, para plantear una hipótesis que sugiere la interacción entre esta variabilidad genética y la microbiota en un factor de riesgo para mortalidad infantil. La microbiota es un ecosistema que participa en la regulación de la respuesta inmune de los individuos, sin embargo, en estados de desnutrición e infecciones no tratadas la alteración en la microbiota normal puede producir estados Proinfl amatorio agudo y crónico que unidos a genes de susceptibilidad del (CMH) como los bloques HLA-DRB1*, DQB1* presentes en enfermedades autoinmunes puede causar mortalidad infantil.

En los países desarrollados, en los cuales puede disminuir el estado pro-infl amatorio debido a infecciones crónicas existe otro problema, la combinación de genes del CMH con otros genes se asocian con autoinmunidad (enfermedades poligénicas); susceptibilidad y mezcla genética contribuyen a la incidencia de auto-inmunidad. En el futuro es necesario mejorar la salud de la población total para producir un equilibrio de la microbiota sin destruir selectivamente porciones de ella.

Palabras clave: Bloques del CMH, mortalidad infantil, Microbiota, Autoinmunidad.

Abstract

Studies analyzing the role of ethnicity in infantile mortality contradicted the genetic theory and favor the role of socioeconomic influences. In this work we used the genetic variability, measured by the differences in the frequency of the genetic block HLA-DRB1*, DQB1* in the cells of a public bank of umbilical cord to propose a hypothesis suggesting an interaction between these genetic variability and the microbiota as a risk factor in infantile mortality. The microbiota is an ecosystem, which participates in the regulation of immune responses.

However, in malnutrition and untreated infections an alteration in the normal microbiota mig ht produce acute or chronic pro-inflammatory states that together with susceptibility genes within the MHC, HLA-DRB1*, DQB1* present in autoimmune diseases can produce infantile mortality. In developed countries, in which there are less pro-inflammatory states during, the problem could be that the combination of genes within the MHC with other genes is associated with autoimmunity (polygenic diseases); genetic susceptibility together with the genetic admixture contribute to the incidence of autoimmunity. In the future, it is then necessary to improve health of the entire population to produce a balance of the microbiota without destroying selectively part of it.

Key words: MCH blocks, infantile mortality, microbiota, autoimmunity.

Introducción

La evidencia epidemiológica sugiere que los factores socioeconómicos son más importantes que la genética en la mortalidad infantil (Collins, 2007; Semenza, 2010). Sin embargo, no existen estudios publicados que analicen los factores genéticos de la inmunidad en relación con la mortalidad infantil. A este respecto no se ha estudiado la posibilidad de que la mortalidad infantil, que es mayor en poblaciones con falta de acceso a sistemas de salud (pobreza), esté asociada a una combinación de factores genéticos unidos a funciones inmunitarias.

En este artículo comparamos un aspecto de diversidad genética medida por el uso de bloques genéticos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). En este contexto, se ha determinado que estos bloques genéticos son más informativos que el análisis de alelos individuales para medir la diversidad genética, principalmente en Caucásicos, Africanos y Asiáticos en los Estados Unidos e Hispanos (especialmente Mexicanos) (Yunis, 2003; Yunis, 2005; Yunis 2005b).

En el CMH existen haplotipos, porciones fijas del ADN que pueden medir hasta 3.2 Mb desde el locus HLA-A hasta el HLA-DPB1, conservados en las poblaciones. La región entre HLA-Cw y HLA-DQB1, de aproximadamente 1.5 Mb, compuesta por dos bloques el HLA–Cw, HLA-B y el HLA-DRB1, HLA-DQ, es la más estudiada especialmente en el mapeo de genética de enfermedades y repuesta inmune así como también para identificar la compatibilidad en alotrasplantes (Yunis, 2005a; Yunis, 2005b). Estos haplotipos también se emplean para definir el grado de diversidad genética de diferentes poblaciones.

Por ejemplo, el estudio de tres diferentes grupos étnicos de los Estados Unidos demostró que la frecuencia agregada de bloques con frecuencia mayor del 1% tenía una mayor diversidad en la población de origen Africano que en la de origen Asiático, mientras que los de origen Caucásico presentaban la menor diversidad genética (Yunis, 2005a; Yunis, 2005b).

Es importante anotar que las frecuencias agregadas de los bloques HLA–Cw, HLA-B o del HLA-DRB1, HLA-DQ son mayores que las frecuencias del haplotipo conservado HLA–Cw, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DQ. En caucásicos, estas frecuencias son de 0.77, 0.53 y 0.35 respectivamente; en Afroamericanos 0.60, 0.48 y 0.11 y 0.66. 0.54 y 0.09 en Asiático Americanos. Los haplotipos conservados entre el locus HLA-A y HLADRB1 HLADQ tienen frecuencias de 0.15 en Caucásicos, 0.03 en Afroamericanos y 0.08 en Asiático Americanos (Yunis, 2005a; Yunis, 2005b).

En este estudio encontramos que la frecuencia de los bloques HLA-DRB1, DQB1 asociados con enfermedades autoinmunes en los Caucásicos está aumentada en las muestras de cordones umbilicales (CU) en relación con la población de adultos (CA), ambas muestras provenientes de la ciudad de México. Basados en este hallazgo proponemos que la genética de los cordones umbilicales puede representar a Mexicanos en su infancia. Es factible que las infecciones y la desnutrición (Hughes, 2009) modifiquen la microbiota y por ende, la respuesta inmune modulada por esta (Hughes, 2009; Tlaskalova- Hogenova, 2005; Chow, 2009; Chervonsky, 2010), en Mexicanos que heredan genes asociados a la autoinmunidad de poblaciones Caucásicas (Yunis, 2005a; Yunis, 2005b); produciendo un estado inflamatorio desequilibrado con aumento de la mortalidad infantil. Eso reflejaría la morbilidad de genes Caucásicos en relación a la pobreza.

1 Miembro honorario de la Academia Nacional de Medicina de Colombia. Profesor de Patología de la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, MA.
2 División de Inmunogenética, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA.
3 ADN Análisis LTDA. Bogotá.
4 Corporación CorpoGen, Bogotá.
5 Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
Recibido: 07/09/2010. Aceptado: 09/11/2010.