Alternativas Biomoleculares en el Tratamiento de la Obesidad

Biomolecular Options In Treating Obesity

Fernando Lizcano, MD., PhD*
Diana Vargas, Biol., MSc, PhD (C)**

Resumen

La obesidad se ha convertido en un problema de salud pública que cobija tanto a países desarrollados como a aquellos en vía de desarrollo. En la mayoría de los casos las políticas de salud no han tenido el efecto deseado para reducir la prevalencia de esta patología y muchos de los fármacos útiles para contrarrestar la obesidad no han podido continuar en el mercado debido a serios efectos secundarios. Algunas alternativas terapéuticas más agresivas como la cirugías reductivas han demostrado una utilidad restringida. Incluso, recientes observaciones han puesto de manifiesto las consecuencias a largo plazo de este tipo de intervenciones.

En la búsqueda de nuevas estrategias para el tratamiento de la obesidad se ha investigado, tanto en la propia célula grasa como en los genes que podrían ser modificados y cuya función está enfocada en regular el gasto calórico y la termogénesis adaptativa. Algunos de estos genes son modificados por factores de transcripción que pueden determinar la característica fenotípica de la célula grasa. Recientemente se ha observado que en la persona adulta es posible evidenciar vestigios de célula grasa parda que puede gastar energía en forma de calor y esta modificación podría ser una alternativa terapéutica en la obesidad. Nuestro grupo de investigación ha observado que mediante la modificación de la función de la proteína del retinoblastoma (pRb) se pueden aumentar los genes que estimulan la pérdida calórica en el adipocito.

Palabras clave: Grasa Parda, Obesidad, transcripción, EID1, transdiferenciación

Abstract

Obesity is a public health issue for both developed and third world countries. Although many efforts have been made to reverse the trend of this prevalent pathology, no results have been obtained with public health policies in most cases. Furthermore, many medicines approved for treatment of obesity have been withdrawn from the market dueto serious side-effects. Limited usefulness has been observed with aggressive alternative treatments such as bariatric surgery. Recent findings question these intervention procedures due to adverse long-term consequences. In searching for new strategies in treatment of obesity, research has been conducted on the fat cell itself and in genes susceptible to modification that regulate caloric expenditure and adaptive thermogenesis.

Some of these genes aremodified by transcription factors that determine characteristic fat cell phenotype. New research has shown brown fat remnants in adult people, with the possibility of heat energy expenditure, an eventual alternative treatment for obesity. Our group of investigators has observed that, through retinoblastoma protein function (pRb) modification, it is possible to increase the number of genes that stimulate caloric expenditure in the adipocyte.

Key words: Brown fat, obesity, transcription, EID1, transdifferentiation

Introducción

La reducción de peso es un desafío para las personas obesas que requiere un esfuerzo mayúsculo. Esta circunstancia es exigente, tanto por la decisión en cambiar el estilo de vida que incluye modificación en la dieta, ejercicio, manejo del estrés, y en algunas ocasiones, variación en las relaciones sociales y familiares (1-4). La ayuda terapéutica es poca, dado que muchos de los fármacos útiles para restringir el consumo calórico, disminuir la sensación de hambre o mejorar la termogénesis, han sido retirados del mercado debido a serios efectos adversos (5-7).

Alternativas farmacológicas

Múltiples estrategias han sido planteadas para el tratamiento farmacológico de la obesidad y nuevas investigaciones dan más luces para combatir esta enfermedad (8,9). No obstante, dada la complejidad etiológica, un fármaco óptimo es difícil de concebir, pues son múltiples los genes comprometidos en diferentes vías metabólicas que influyen en esta patología (10-12). En términos generales los fármacos en desarrollo y en vía de investigación pre clínica y clínica pueden estar incluidos en estas cuatro vías farmacológicas:

– Primero, factores que limitan la absorción de nutrientes en el tracto gastrointestinal.
– Segundo, moduladores de las hormonas segregadas tras la alimentación, que controlan la función intestinal y la pancreática, que podrían influir en el centro del hambre y la saciedad en el hipotálamo.
– Tercero, los fármacos que modifican los procesos adipogénicos y la utilización de energía en el tejido adiposo y músculo.
– Cuarto y último, existe una gran cantidad de fármacos moduladores de los neurotransmisores dentro del sistema nervioso central, propuestos como moduladores del balance energético y del comportamiento alimentario. Este último grupo es el de mayor dificultad, pues los fármacos no logran discernir una vía neurotransmisora de otra y los efectos secundarios en el sistema nervioso central son serios (6, 13).

Otros métodos que han procurado la reducción en la prevalencia de la obesidad son las campañas públicas que promueven la reducción de la ingesta calórica, aumento de la actividad física y apoyo psicológico para mejorar el comportamiento alimentario. Estas campañas llevan más de dos décadas sin lograr los éxitos esperados, incluso algunos estudios mencionan que luego de 5 años de promoción en estos aspectos, menos del 10% de los pacientes han mantenido el descenso de peso mediante modificaciones del estilo de vida (14,15).

Alternativas más agresivas como la cirugía, indicada para pacientes con un índice de masa corporal (peso kg/estatura mts2) mayor a 40, o de 35 si presentan comorbilidad. La cirugía bariátrica está utilizándose a veces en forma indiscriminada, con consecuencias serias e incorregibles en el sistema gastrointestinal.

Estos procedimientos quirúrgicos tienen un excelente resultado en algunos pacientes con las indicaciones precisas. No obstante, esta intervención requiere supervisión médica luego de haber sido realizada y no está exenta de efectos secundarios a largo plazo (16-18).

Una posible alternativa en la terapia de la obesidad es buscar directamente un efecto en la célula grasa y evaluar la posibilidad de modificar su función. El tejido adiposo se puede clasificar en dos tipos según su estructura, localización, color, vascularización y función: el tejido adiposo blanco (conocido por las siglas en inglés como WAT) y el tejido adiposo marrón o pardo (conocido por siglas en inglés como BAT).

El primero es señalado por su capacidad de almacenar energía en forma de triglicéridos y el segundo, como regulador de la termogénesis adaptativa y el gasto eficiente de energía a través de la producción de calor como un mecanismo de defensa en repuesta al frío, aún en humanos adultos (19-20).

Además, el WAT posee una enorme capacidad de expansión, lo que posiblemente fue un mecanismo clave de adaptación para hacer frente a los largos periodos de escasez de alimento afrontados por nuestros ancestros. Sin embargo, en la actualidad existe un denso suministro de calorías acompañado de una vida sedentaria, por lo que la sobrecarga de energía ha causado la epidemia de la obesidad en todo el mundo (21,22).

Por otro lado está el BAT, un tejido termogénico clave que en principio se consideraba activo sólo en roedores y en bebés; pero hay algunas observaciones recientes que informan la presencia de depósitos significativos de BAT en individuos sometidos a bajas temperaturas; lo interesante de algunos de estos informes es que personas con obesidad no son capaces de activar este tipo de grasa (23-27).

Adicionalmente, el BAT posee toda la mecánica enzimática para almacenar lípidos en múltiples gotas (multiloculares), en oposición a las células adiposas blancas que son uniloculares. También poseen altos niveles de mitocondrias donde se genera el desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones realizada por la proteína UCP1 (Uncopling protein 1) (28,29) generando la pérdida del gradiente de protones para evitar la producción de ATP y liberar la energía acumulada en forma de calor.

La habilidad de activar el desarrollo de grasa parda o de proteínas capaces de gastar en forma eficiente la grasa acumulada en el adipocito blanco, es una promisoria herramienta de investigación en el tratamiento de la obesidad (30,31).

Un potente activador que regula la diferenciación tanto de grasa parda como blanca, es el receptor nuclear PPARg (peroxisome proliferator activated receptor gamma); es sin duda un componente de la maquinaria que regula la formación de cada uno de estos tipos celulares (32,33). Incluso es un potencial blanco farmacéutico ya que los ligandos sintéticos para esta molécula generan sensibilidad a la insulina y disminuyen la producción de adipocitoquinas que generan resistencia a la misma, como la Resistina y el Factor de necrosis tumoral (TNF). Pero junto a estos beneficios se han observado también alteraciones adversas como aumento de peso y retención de líquidos, entre otros (34).

* Centro de Investigación Biomédica Universidad de La Sabana (CIBUS). Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana. Km7 Autopista Norte de Bogotá. Chía. Cundinamarca. Autor principal: Fernando Lizcano MD., PhD. Facultad de Medicina Universidad de La Sabana. Km 7 autopista Norte de Bogotá. Tel: 861 5555 ext. 2623. Fax: 861 5555 ext. 2626. Email: fernando.lizcano@ unisabana.edu.co. El doctor Lizcano es el actual presidente de la Asociación Colombiana de Endocrinología.
Presidente de la Asociación Colombiana de Endocrinología. Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana (CIBUS). Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana. Km7 Autopista Norte de Bogotá. Chía. Cundinamarca. fernando.lizcano@unisabana.edi.co Recibido: 21 de septiembre de 2010. Aceptado: 11 de octubre de 2010.