La concentración de fosfatidilcolina (lecitina) en el líquido amniótico es menor que la de esfingomielina hasta la semana 30 de la gestación; entre las semanas 30 y 32 de gestación la concentración de ambos fosfolípidos se iguala y después de la semana 32 continúa aumentando la producción de lecitina, mientras que la producción de esfingomielina disminuye. La producción de lecitina es máxima a la semana 35 de gestación. Se acepta que una relación L/E ≥ 2 es indicativa de madurez pulmonar fetal (25). El fosfatidilglicerol (FG) aparece normalmente alrededor de la semana 35 de gestación y aumenta progresivamente hasta el término de la gestación. El fosfatidilinositol (FI) aumenta después de la semana 30 de gestación, alcanza un pico a las semanas 36 a 37 y luego disminuye gradualmente (26).
Las enzimas necesarias para la síntesis de los fosfolípidos del surfactante se han localizado en los microsomas y en el citosol de los neumocitos tipo II24. Existen por lo menos dos mecanismos para la síntesis de dipalmitoil-fosfatidilcolina: 1) la síntesis de novo a partir de diacilgliceroles saturados y 2) la deacilación y reacilación de fosfatidilcolina 1-saturada-2-insaturada que involucra a la fosfolipasa A2 y a las aciltransferasas (27).
La enzima limitante de la tasa es la CTP:colinfosfato-citidiltransferasa. Esta enzima puede ser regulada por procesos de fosforilación-defosforilación dependientes del AMPc y por mecanismos dependientes de proteín kinasa C. Las sustancias que aumentan la formación de AMPc o activan la proteín kinasa C estimulan la secreción de CL. El FG y el FI se sintetizan a partir del CDP-diacilglicerol. El FG se sintetiza en las mitocondrias (28).
Hay dos vías de síntesis de la lecitina (fosfatidilcolina):
1. La “vía de la fosfocolintransferasa” que se inicia con la fosforilación de la colina a fosfocolina utilizando el ATP como donador del fosfato. Luego la fosfocolina se transforma en citidilfosfocolina utilizando como donador al citidiltrifosfato (CTP). Finalmente, la citidilfosfocolina y el diacilglicerol, el cual proviene del ácido fosfatídico, son los substratos de la enzima fosfotransferasa de colina para dar como producto final a la fosfatifilcolina. Esta vía se activa a las 35 semanas de gestación.
2. La “vía de la transferasa de metilo” utiliza un producto no tensioactivo, la fosfatidiletanolamina que, por acción de la enzima metiltransferasa produce palmitoilmiristoillecitina. Se activa desde la semana 22 a 24 de la gestación y aumenta hasta el término e incluso después del parto (29).
Por su lado, el FG se sintetiza por la vía del ácido fosfatídico. En el primer paso el ácido fosfatídico se convierte en citidilfosfodiacilglicerol utilizando como donador al CTP, posteriormente este compuesto se transforma en fosfato de fosfatidilglicerol el cual se convierte finalmente en FG.
Los cuerpos lamelares
Los CL son estructuras subcelulares que se han detectado en varios tipos de células tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Los CL producidos por los neumocitos tipo II son los más conocidos (Figura 2). Un neumocito tipo II promedio contiene 150 ± 30 CL y la tasa de secreción basal in vivo es de aproximadamente 15 CL por hora en el pulmón de rata. Los CL se observan en los neumocitos tipo II fetales del humano desde las semanas 20 a 24 de gestación y se encuentran en LA desde la semana 26 de gestación (30).
En general los CL son organelas especializadas para almacenamiento y secreción de ciertos lípidos, como ocurre con el sistema surfactante de los neumocitos tipo II, y para las capas sellantes impermeables de las células epiteliales de la piel, la capa hidrofóbica de la mucosa gástrica y la lubricación de las articulaciones (22, 28). Muchos otros tipos de células de origen epitelial producen CL en condiciones normales. Estas organelas se observan en condiciones patológicas tales como: alteraciones genéticas del metabolismo de los lípidos, durante la curación de heridas, procesos degenerativos del cerebro o del sistema nervioso y por efecto de drogas tóxicas (22).
Los CL pueden estar rodeados por una membrana y tener un núcleo compuesto de membranas multilamelares. Estas estructuras contienen enzimas lisosomales y apolipoproteínas que regulan su función e integridad. Para su formación es posible que el material membranoso, proveniente del retículo endoplásmico, de las mitocondrias o de otras estructuras, sea dirigido por el aparato de Golgi hacia los CL. Los componentes lipídicos que se incorporan a los CL se originan en diferentes sitios: la fosfatidilcolina en el retículo endoplásmico, la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina en las mitocondrias, la esfingomielina en el aparato de Golgi y el colesterol en el retículo endoplásmico o por endocitosis (22). Se ha encontrado que la proteína ABCA3 (ATP-binding cassette protein 3) transporta los lípidos a través de la membrana celular o de la membrana limitante de los CL. Para enriquecer los CL en fosfatidilcolina esta proteína podría transportar la fosfatidilcolina hacia los CL o extraer fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina o esfingolípidos de los CL (31).
La secreción del surfactante ocurre por exocitosis de los CL, proceso que inicia con la fusión de membranas. El calcio interviene en el acoplamiento entre el estímulo y la secreción y en el mecanismo de la exocitosis de los CL (32). Después de la fusión de las membranas, ocurre recuperación de las proteínas de la membrana de los CL hacia el interior de los neumocitos tipo II; ambos procesos pueden estar regulados en forma concurrente (33). La internalización de la proteína SP-A requiere de la clatrina (14,33) lo que sugiere que la SP-A actúa con los neumocitos tipo II por la vía clásica de endocitosis mediada por receptor (34). Los componentes de la membrana son redistribuídos entre los CL pre-existentes en la célula (16).
Riesgos y beneficios de los corticoides antenatales
Desde la publicación de Liggins y Howie en 1972 (35), se ha demostrado en varios experimentos controlados que la administración antenatal de corticoides en gestantes con parto pretérmino tiene beneficios a corto plazo, tales como, disminución de en un 40% de la mortalidad, disminución del SDR y disminución de la hemorragia intracraneal de los neonatos (36). Los glucocorticoides aumentan los mRNA y la síntesis de SP-A y SP-B, así como el contenido de sintetasa de ácidos grasos, colágeno y elastina en el pulmón fetal (22). En muchas especies los corticoides aumentan la síntesis de los fosfolípidos mayores del surfactante por aumento de la actividad de enzimas de la síntesis de los lípidos tales como: colina-fosfotransferasa, fosfocolinacitidiltransferasa. Lisofosfatifilcolina-aciltransferasa, sintetasa de ácidos grasos y glicerofosfato-fosfatidiltransferasa. Los corticoides también aceleran la aparición de los CL. En respuesta a los corticoides, los fibroblastos del pulmón producen Factor Fibroblasto- Neumocito que aumenta la producción de fosfolípidos por los neumocitos tipo II (35).
A pesar de que estudios con animales han mostrado disminución del crecimiento somático, cerebral y pulmonar cuando se usan corticoides antenatales (37), los experimentos aleatorizados en humanos han suministrado muy poca evidencia de efectos deletéreos (38,39). Doyle y colaboradores (40) analizaron a la edad de 14 años a 154 supervivientes quienes pesaron al nacer menos de 1.501 gramos, de los cuales 78 (51%) habían recibido una dosis de corticoides antenatales, encontrando mayores puntajes z para estatura, menor tasa de parálisis cerebral y mayor cociente intelectual en los niños que recibieron corticoides antenatales. No encontraron diferencias en la función pulmonar entre el grupo que había recibido corticoides y el grupo control.
