Aspectos Farmacocinéticos: Apudomas Pancreáticas

La insulina plasmática con un peso molecular de 6.000 puede estar asociada a ciertas proteínas aunque en su mayor parte circule libre. El volumen de distribución de la insulina es muy similar al líquido extracelular; la concentración insulínica portal es de 50 a 100 microunidades/ mientras que periféricamente es de 12 microunidades/ m!.

Su vida media plasmática es de menos de nueve minutos. Los principales sitios de degradación son el hígado y el riñón, bastando una sola incursión hepática para la mitad de la insulina que lo atraviesa. Se filtra en los glomérulos y se reabsorbe en los túbulos donde también es degradada.

El músculo y la grasa actúan de la misma forma pero en mucha menor cantidad. Parece ser que la destrucción intracelular se lleva a cabo en los lisosomas aunque algunos piensan que la membrana celular también participa.

Hay dos sistemas de degradación en el hígado, el primero compuesto por enzimas proteolíticas que dividen la molécula intacta o las cadenas reducidas en péptidos o aminoácidos; un segundo utiliza la enzima glutatión insulina transhidrogenasa que destruye la unión disulfuro.

El páncreas, los testículos y la placenta también degradan la insulina. (9, 10, 11)

B. Glucagón

Cierta “sustancia impura” hacía en los primeros años que la insulina tuviera una acción relativamente hiperglicemiante; a dicha sustancia en 1924, KIMBALL, MURLIN Y BURGER la denominaron glucagón (12). A partir de 1938 se estudió como una hormona independiente propiamente dicha, pero solo hasta después de 1950 se pudo obtener un extracto puro. (Lea También: Tensión Emocional del niño ante el Médico)

1. Síntesis

El glucagón está compuesto de una larga cadena, presentando triptófano y metionina como constituyentes específicos de su estructura. Esta molécula que pesa 3485, es producida en el retículo endoplasmático granular de las células A, pasando al complejo de Golgi y almacenándose en los gránulos secretores.

Se han encontrado en peces y ratas moléculas que podrían ser precursoras; un péptido similar con un peso de 9.000 DAL TONS circula en el plasma humano y canino y se ha asociado con el proglucagón. El calcio y el AMP cíclico se han asociado con la regulación de su secreción.

2. Fisiología

La función normal del glucagón ya está bien establecida; en general sus acciones son antagónicas a las de la insulina. Después de una comida, la secreción de insulina de las células B y la supresión de glucagón de las células alfa sirven para almacenar sustancias combustibles en hígado, músculo y tejido adiposo. La situación inversa orienta la disgregación de los combustibles intracelulares hacia la satisfacción de las necesidades energéticas del cerebro y otros tejidos.

Se ha propuesto un papel afín del glucagón como hormona de lesiones y agresiones sufridas: por ejemplo, el deterioro de la tolerancia a la glucosa y la hiperglucemia notadas en la infección, se asocian, con mayores concentraciones plasmáticas de glucagón.

Aumentos similares se ven en los pacientes con quemaduras y después de grandes traumas, aquí el glucagón actúa estimulando la gluconeogénesis y suministrando la glucosa necesaria en condiciones de agresión.

En grandes concentraciones el glucagón tiene un efecto inotrópico positivo, relacionado quizá también con su capacidad para estimular la síntesis del nucleótido cíclico en el corazón. En ciertas circunstancias, podría actuar como factor protector de la mucosa gástrica.

3. Aspectos farmacocinéticos

El glucagón pancreático que circula en el plasma es el mismo que se extrae del órgano, aunque una fracción del material inmunorreactivo del plasma está contenida en una fracción biológicamente inactiva de mayor peso molecular.

El glucagón se degrada ampliamente en el hígado y el riñón, así como en el plasma y en sus sitios receptores de las membranas plasmáticas de los tejidos. Su vida media plasmática es aproximadamente de 3 a 6 minutos, similar a la de la insulina.

La destrucción enzimática del glucagón se hace por proteólisis y la remoción de la porción aminoterminal de la histidina, determina la pérdida de su actividad biológica.

La catepsina e inactiva la hormona, lo mismo que una enzima proteolítica plurificada del músculo esquelético de rata que actúa sobre la insulina y glucagón.(11)

C. Somatostatina

Esta novísima hormona aislada en 1973 por BRAZEAU fue descubierta cuando se realizaban experimentos “in vivo” e “in vitro” sobre la secreción de somatotrofina inmunorreactiva.

1. Síntesis y secreción

Poco se sabe acerca de la formación exacta de este tetradecapéptido con un peso molecular de 1639. Es un polipéptido cíclico de catorce aminoácidos conformado por un anillo de 12 aminoácidos unidos por puentes disulfuro y dos aminoácidos terminales. Su secuencia biosintética es similar a la de otros péptidos endocrinos; algunos estudios indican la probabilidad de existencia de una prohormona de mayor tamaño.

Esta hormona fue inicialmente aislada de hipotálamo bovino. Posteriormente se obtuvo producto sintético con la misma actividad biológica del natural hallado en las células D pancreáticas (5).

La hormona es secretada en el espacio extracelular y alguna otra cantidad se une a receptores de células vecinas. La hormona es producida no sólo en el páncreas sino también en el intestino, estómago (13) y la hipófisis.

La estimulación eléctrica del vago causa una liberación de gastrina y somatostatina en el lumen antral y en la sangre venosa gástrica; el pH alcalino inhibe la secreción de somatostatina.

La grasa, glucosa, y algunas proteínas causan su liberación intragástrica, al igual que la pentagastrina o el AMP cíclico.

Parece ser que la hormona liberada ejerce su efecto principal en el área donde es secretada. También parece ser que los factores liberadores de insulina y somatostatina son similares.

2. Fisiología

La somatostatina inhibe la liberación de hormona del crecimiento y la hormona estimulante tiroidea. También se ha encontrado que bloquea totalmente la liberación de insulina y glucagón producida por cualquier estímulo conocido.

También es un inhibidor potente de la liberación de gastrina y ácido gástrico, aun después de una infusión de pentagastrina; de esta manera actúa directamente sobre las células G e independientemente sobre las células parietales.

Inhibe además la liberación de pepsina y motilina, y de una forma muy potente inhibe la contracción vesical y la producción de jugo pancreático; inclusive de alguna forma no dilucidada todavía inhibe la liberación de renina.

Su acción sobre la secretina aún es desconocida; cuando se presentan vipomas suprime la producción de VIP y de jugo del intestino delgado.

El aparente mecanismo de acción compromete la inhibición de la liberación hormonal a nivel de la membrana celular, reduciendo el número de procesos exocitóticos y alterando el transporte de cationes bivalentes.

Esta hormona se ha considerado parte del sistema paracrino de Freyrter al dirigir su efecto a las células o tejidos vecinos más que a órganos a distancia (5).

En cuanto a los aspectos farmacocinéticos conocidos podemos decir que tiene una vida media plasmática de I a 3 minutos y que al ser administrada terpéuticamente ha presentado como efectos secundarios plaquetopenia, náuseas, diarrea y calambres abdominales (14).

D. Polipéptido pancreático (PP)

KIMMELL en 1968 la aisló como un contaminante insulínico, pero sólo hasta 1975 se supo de su existencia en mamíferos al obtenerse un extracto puro.

1. Síntesís

Tiene una secuencia de 36 aminoácidos en todas las especies; en el humano es prácticamente exclusiva su producción pancreática por las células PP o también a veces llamadas células F o 02; nada es sabido de su biosíntesis. Se ha observado mayor concentración hormonal en la cabeza que en la cola del páncreas.

Esta hormona difiere de la aislada en el buey en los aminoácidos localizados en las posiciones 6, 10, 11 Y 23 Y con las 10, 11 Y 23 en el cerdo. En estómago e intestino se encuentran pequeñísimas cantidades.

2. Físiología

Su papel eh la fisiología normal ha sido dilucidado. Su concentración en el plasma asciende rápidamente después de una comida en similar magnitud a la insulina; también ascienden después de una hipoglicemia inducida por insulina.

Dosis exógenas de la hormona que producen incrementos en la concentración de PP más bajos que los vistos después de una comida inhiben la secreción proteica y de bicarbonato pancreático estimuladas por secretina y ceruleína, sugiriendo que la cantidad de PP liberada por una comida es suficiente para inhibir la secreción pancreática (15); la liberación postprandial de PP en el hombre debe conllevar alguna señal hormonal o neural desde el intestino al páncreas.

Se piensa que se relacionan con el metabolismo de lípidos y carbohidratos, al igual que como factor regulador del crecimiento celular, intestinal, pancreático y hepático.

El control hormonal es esta.blecido por el vago y por la alimentación. Los efectos más potentes en perros fueron inhibición de la contracción vesical y aumento del tono del colédoco, con inhibición de la liberación enzimática pancreática. Una acción bifásica de estimulación inicial seguida por inhibición fue observada sobre el bicarbonato pancreático; algo similar se notó en la secreción gástrica.

En humanos, el PP inhibió la descarga de tripsina y bilirrubina después de una infusión de PP bovino de una manera similar a lo ocurrido después de comidas; en pacientes colecistectomizados sólo se inhibió la liberación de tripsina (16).

En el pollo, PP causó depleción del glicógeno hepático. No se notó cambio en la glicemia o en la insulina, sin embargo niveles altos de PP se observan en diabéticos.

E. Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)

En 1972 Said y Mutt aislaron del intestino del cerdo un polipéptido linear de 28 aminoácidos con propiedades vasodilatadoras periféricas que posteriormente se denominó polipéptido intestinal vasoactivo. Esta es un miembro de la familia de hormonas glucagón-secretina con un peso molecular de 3326. Se encuentra no sólo en intestino sino también en cerebro y sistema nervioso periférico; el páncreas también contiene VIP inmunorreactiva pero en concentraciones mucho más bajas que en el intestino (17).

La vida media plasmática del VIP es de más o menos un minuto. Se libera por estimulación vagal o por concentraciones despolarizantes de potasio o calcio; ningún efecto se ha hallado con las comidas. Por radioinmunoanálisis se han medido niveles por debajo de los 50 pcogramos por mililitro.

Sus efectos se parecen ser ejercidos de una forma paracrina e inclusive se piensa en su posible papel como neurotransmisor. Es un potente estimulador del jugo pancreático y puede causar hiperglicemia por glucogenólisis hepática. Inhibe la producción de ácido gástrico y estimula la liberación de insulina y glucagón. Es un agente inotrópico y a la vez hipotensor. Estimula la producción de jugo intestinal y activa la adenilciclasa. Pero principalmente su acción se ejerce sobre el músculo liso relajándolo y sobre el páncreas e intestino, aumentando la secreción de agua y electrolitos.

En el páncreas el VIP se encuentra en las células de los islotes. Estudios con RIA revelaron dos regiones antigénicas en las porciones amino y carboxiterminales de las moléculas de secretina y VIP; la región antigénica se localizó en la secuencia 3 a II (18).

F. Gastrina y ACTH

Estas dos hormonas como bien es sabido son producidas por las células G gástricas y la hipófisis respectivamente y no por el páncreas; sin embargo, debido a la relación que tienen con la patología APUO pancreática, principalmente en el caso de la gas trina creemos conveniente el realizar una brevísima enumeración de las funciones que poseen y uno que otro aspecto farmacológico de importancia.

En cuanto a la gastrina, incrementa la secreción de ácido gástrico y pepsina.

El crecimiento de mucosa gástrica secretante de ácido, la secreción de enzimas pancreáticas, la secreción de agua y electrolitos por el estómago, páncreas, hígado y glándulas de Brunner, la secreción de insulina, acetilcoína, somatostatina y polipéptido pancreático y la absorción de electrolitos yagua desde el intestino delgado; disminuye la absorción de glucosa desde el yeyuno; y en cuanto al músculo liso, estimula la contracción del esfínter esofágico inferior, estómago, vesícula biliar e intestino, y relaja el músculo pilórico, ileocecal, y el esfínter de 0DD1.

Es bien conocido el papel del ACTH en la esteroidogénesis:

Al igual que sobre las células B pancreáticas y somatotróficas hipofisiarias, en su secreción de insulina y hormona del crecimiento respectivamente; además pro- mueve la lipólisis y estimula la captación de glucosa y aminoácidos en el músculo. Inmunorreactividad similar a la del ACTH se ha encontrado en las células APUD pancreáticas y duodenales. La concentración de ACTH en adultos sanos, es menor de 50 PG/ml; la vida media plasmática es de unos 15 a 25 minutos.

La presencia del péptido intermediario semejante a la corticotropina (CLIP) en las células APUD pancreáticas e intestinales puede indicar que la actividad liberadora de insulina del CLIP es fisiológicamente importante. Más aún, la presencia de moléculas relacionadas con ACTH en estas células puede ser importante en el síndrome de ACTH ectópico asociado con algunos tumores de intestino y páncreas (19). (Tabla 1)

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