MODELOS ANIMALES
A diferencia de algunas enfermedades dedepósito lisosomal que cuentan con modelos animales naturales (56), para la MPS IV A no se han identificado modelos animales espontáneos que compartan las características bioquímicas o clínicas de la enfermedad. Por tal motivo fue necesario el desarrollado modelos murinos knock-out o knock-in, que se han empleado en la evaluación de las estrategias de terapia génica y reemplazo enzimático.
La clonación y caracterización del gen murinoGalns (57), permitió el desarrollo de tres modelos animales para MPS IV A. Las principales características de los tres modelos se encuentran resumidas en la Tabla 1.
El primer modelo desarrollado fue el ratón Morquio Knock-out (MKC) producido por deleción en el intrón 1 y el exón 2 (58). Posteriormente se construyó el modelo tolerante a la enzima humana (MTOL), el cual porta una mutación puntual en el sitio activo del gen murino (pC76S) y una copia del ADNc humano con una mutación en el sitio activo (pC79S) (59). Finalmente se desarrolló un modelo murino knock-in portando una mutación puntual en el sitio activo del gen murino Galns (C2) (60).
Los tres modelos muestran valores de actividad GALNS inferiores al 10% de los valores normales y cúmulos de GAGs principalmente en células del sistema fagocitario. A pesar que los tres modelos comparten algunas de las características histológicas observadas en pacientes con MPS IV A, los modelos animales son fenotípicamente indistinguibles de los ratones normales, no se observa el compromiso óseo presente en los pacientes con MPS IV A y presentan fertilidad, peso y tasa de mortalidad similar a la observada en animales silvestres. Este hallazgo se encuentra relacionado con la ausencia de QS en tejido esquelético (QS II) de ratón (61).
