Siglo XXI: El Nuevo Tratamiento del Melanoma

De manera artificial, se podría considerar el nuevo siglo como el paso a un nuevo tratamiento del melanoma, y del cáncer en general. La primera década del nuevo milenio ha sido una época sin sólidos descubrimientos de nuevos fármacos y los diversos ensayos clínicos realizados aportaron resultados decepcionantes, a favor de los regímenes de atención estándar, como la dacarbazina y la IL-2.

De hecho, el ensayo E3695 que comparó regímenes de poliquimioterapia solos o en combinación con terapias biológicas, como IFNα2b e IL-2, no mostró ningún beneficio de supervivencia general para los regímenes de bioquimioterapia (50), lo que puso fin a una búsqueda de más de 30 años para identificar combinaciones de biopoliquimioterapia; del mismo modo, otros agentes no demostraron mejorar la supervivencia en pacientes con melanoma metastásico (51).

De manera similar a los resultados de estos ensayos clínicos con quimioterapia, se siguieron acumulando fracasos en cuanto a los esfuerzos en inmunoterapia, salvo los estudios de Rosenberg, eficaces solo para un grupo selecto de pacientes (52).

Quizá una visión más amplia de la situación, aportada actualmente por el tiempo transcurrido, hubiera hecho promover estudios similares a los de Rosenberg, ahorrando tiempo y esfuerzo en reproducir sus resultados.

Cambios más importantes en el desarrollo del tratamiento del cáncer

Uno de los cambios más importantes en el desarrollo del tratamiento del cáncer fue la asunción de que los tumores surgen tras la adquisición de mutaciones genéticas. Si bien los primeros pasos en este concepto, a principios del pasado siglo (53), se encontraron con cierto grado de escepticismo, diversos descubrimientos en la época de los 70, llevó ya en los 80 a la identificación de una nueva familia de oncogenes (Ras) (54).

Los genes Ras adquieren su actividad transformadora tras la adquisición de una mutación puntual única que altera su actividad GTPasa y conduce a la señalización constitutiva a través de las vías MAPK, PI3K / AKT y Ral-GDS(54). En 2002 se identificaron mutaciones activadoras de BRAF en la mayoría de los melanomas cutáneos humanos (55), siendo la mutación en BRAF más frecuente la sustitución de un solo aminoácido de valina por ácido glutámico en la posición 600 (mutación BRAF V600E), que confiere la activación constitutiva de la quinasa que conduce a la señalización descendente de MAPK.

Esta mutación es la principal responsable del comportamiento oncogénico de los melanomas.

Se cree que el estado mutacional de NRAS y BRAF es un factor pronóstico en melanoma metastásico, y que la presencia de una mutación de BRAF es predictiva de una menor supervivencia. El descubrimiento de las mutaciones activadoras de NRAS y BRAF en el melanoma cutáneo llevó a la búsqueda de otras mutaciones en melanomas acrales o de mucosas, que presentaban bajas tasas de mutación en BRAF, describiéndose a menudo la amplificación genética o mutaciones activadoras en el receptor tirosina quinasa c-KIT.

Los melanomas oculares presentan una baja incidencia de mutaciones BRAF exhibiendo, sin embargo, mutaciones activadoras en las proteínas G GNAQ y GNA11. Si bien en la actualidad se han identificado los eventos oncogénicos impulsores para aproximadamente el 85% de todos los melanomas cutáneos, queda un grupo relevante para el que el evento iniciador permanece desconocido (56).

La identificación de la mutación de BRAF como uno de los principales actores de la capacidad oncogénica del melanoma generó esperanzas de encontrar un fármaco que bloqueara esta hiperactivación de la cascada de señalización de la vía MAKPK.

Con el desarrollo de vemurafenib, un inhibidor de la quinasa de BRAF con alta especificidad, se progresó rápidamente en los diversos ensayos iniciales, obteniéndose respuestas rápidas y significativas en pacientes con melanomas con mutaciones de BRAF V600E.

El ensayo fase III que comparó vemurafenib con dacarbazina (57) se detuvo precozmente al observar un claro beneficio de supervivencia con vemurafenib (tasa de respuesta para vemurafenib del 48% en comparación con el 5% para dacarbazina). Vemurafenib fue aprobado por la FDA a finales de 2011.

Sin embargo, las duraciones de las respuestas resultaban relativamente cortas, de unos 6 meses, resultando en la progresión de la enfermedad en pacientes que inicialmente respondían, y a veces de manera espectacular, al tratamiento; se empezaron a investigar, entonces, los mecanismos que llevaban a mostrar resistencia al efecto de este y otros fármacos “inhibidores de BRAF”, como dabrafenib, entre los que se encontraban los truncamientos de BRAF, la señalización de RTK, las mutaciones de NRAS o mutaciones de MEK, entre otros.

Estos hallazgos llevaron al desarrollo de fármacos que revirtieran o dificultaran estos mecanismos de resistencia, disponiendo en la actualidad de los inhibidores de MEK para su uso combinado con los de BRAF con unos resultados que han mejorado, tanto en tiempos de control de enfermedad como en tasa de respuestas, los encontrados inicialmente con la monoterapia con vemurafenib. En la actualidad existen tres posibles combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con melanoma (58).

A diferencia del desarrollo de tratamientos contra dianas moleculares en otros tumores (varias generaciones de fármacos diana, en cáncer de pulmón o en tumores del estroma gastrointestinal, permiten decidir tratamientos a la progresión, en función del mecanismo molecular de resistencia), en melanoma solo se ha logrado la aprobación de inhibidores de primera generación.

Quizá se explique este hecho por una conjunción de factores: por un lado una mayor complejidad de los mecanismos moleculares de resistencias a la inhibición de BRAF, por otro la coincidencia temporal, en 2011, del desarrollo de los inhibidores de BRAF y de la inmunoterapia, restando esfuerzos a la investigación de nuevas dianas moleculares.

La primera década del siglo XXI también ha sido testigo de la investigación de los mecanismos que regulan la respuesta inmune y las vías de evasión que permiten al tumor progresar a pesar de la presencia del sistema inmune.

Esta es la base del concepto de los “puntos de control inmune”, etapas en el proceso de interacción entre la célula tumoral y este sistema inmune, cuya activación o inactivación llevan a la supervivencia o muerte de las células tumorales. En 2011 se aprobó ipilimumab (59), la primera terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico, lo que supone un punto de inflexión en el tratamiento del melanoma.

Los denominados “puntos de control inmune” hacen referencia a diversas vías reguladores (inhibidoras y activadoras) que modulan la respuesta inmunitarias para que sea adecuada al estímulo que la inicia. Los puntos de control inmune son esenciales para la prevención de la autoinmunidad y la protección del tejido sano de una respuesta inmune a patógenos.

Sin embargo, las células tumorales pueden explotar estos mecanismos de control inmunológico como método para evadir la detección y destrucción por parte del sistema inmunológico del huésped. Los inhibidores de los puntos de control inmune actúan, fundamentalmente, en varios pasos del proceso de interacción entre las células presentadoras de antígenos, las células T y las células tumorales (60).

Ipilimumab, anticuerpo que bloquea el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), mantiene la actividad de las células T al bloquear el punto de unión entre CTLA-4 y B7, presentes en los linfocitos T y las células presentadoras de antígenos (CPA) respectivamente; la interacción entre CTLA-4 y B7 inactiva el linfocito T y, en condiciones habituales, es necesaria para regular la actividad inmune.

El bloqueo de esta unión da como resultado final la activación mantenida del linfocito (60). Las respuestas obtenidas con ipilimumab eran duraderas, con un 20% de los pacientes vivos al menos 2 años tras completar el tratamiento, lo que convirtió a ipilimumab en la primera terapia en demostrar un beneficio de supervivencia en pacientes con melanoma metastásico y evidenciando la presencia de los denominados “largos supervivientes”, situación producida tanto con el uso de la inmunoterapia como con el de la terapia dirigida.

Debido a la eficacia demostrada por ipilimumab en el tratamiento del melanoma metastásico, se trasladó su uso a la situación de adyuvancia a través de un ensayo frente a placebo en estadios III completamente resecado, obteniéndose de nuevo beneficios en el brazo del tratamiento, si bien la tasa de eventos adversos asociados con la terapia con ipilimumab han disminuido en gran medida su uso (61).

El otro punto de control inmune utilizado clínicamente en el tratamiento del melanoma es el PD-1 (programme death-1).

El receptor de PD-1 se expresa en la superficie de las células T y normalmente lo hace en respuesta a la activación de las células T. Cuando el receptor de PD-1 interactúa con su ligando, PD-L1 o PD-L2, la activación de las células T es inhibida como mecanismo de control del sistema inmune. Las células tumorales explotan la vía coinhibitoria de PD-1 como un medio para evitar la detección y destrucción por parte del sistema inmunológico del huésped. Actualmente existen 2 anticuerpos bloqueadores de PD-1 aprobados por la FDA para el tratamiento del melanoma, nivolumab y pembrolizumab, que se unen y bloquean la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos, lo que restaura las respuestas inmunitarias antitumorales y permite que las células T activadas destruyan las células tumorales (60).

Los descubrimientos en el año 1992 del Dr Tasuko Honjo, describiendo PD-1 como un punto de control imnune en la actividad de linfocito T y en el año 1995 de Dr JP Allison con CTLA-4, merecieron el Premio Nobel de Medicina en año 2018 (62). Estos descubrimientos fundamentaron el desarrollo de los primeros tratamientos curativos en enfermedad avanzada para un gran porcentaje de pacientes con melanoma.

Tanto pembrolizumab como nivolumab han demostrado su eficacia en situación metastásica y adyuvante e incluso en situación neoadyuvante (63). La combinación de nivolumab e ipilimumab también se ha demostrado como una opción de tratamiento para el melanoma metastásico, habiendo conseguido resultados en cuanto a pacientes largos supervivientes no solo no logrados previamente, tampoco imaginados (64).

Otras terapias, solas o en combinación con quimioterapia, inhibidores de puntos de control inmune, citosinas, o vacunas, han sido o están actualmente en estudio, como los anticuerpos contra el ligado de PD-1 (anti PD-L1) atezolizumab, avelumab y durvalumab, tratamientos actualmente aprobados para tumores sólidos que podrían tener un perfil ligeramente menos tóxico que los inhibidores de PD-1.

Otros receptores inmunomoduladores, como los receptores Toll-like y CD40, son dianas terapéuticas que se consideran en ensayos (61).

Por último, la administración intralesional de inmunoterapia se utiliza para tratar lesiones de melanoma avanzado buscando generar una respuesta inmune antitumoral contra una lesión o lesiones diana evitando, al mismo tiempo, los eventos adversos que su administración sistémica genera. Un tratamiento comúnmente utilizado mediante esta vía de administración es el talimogén laherparepvec (TVEC).

TVEC es un virus del herpes simplex-1 genéticamente modificado que codifica secuencias para estimular la activación de las células inmunes (61). La primera inmunoterapia utilizada intralesionalmente para el tratamiento del melanoma fue el bacilo de Calmette- Guérin, si bien a pesar de su eficacia, los graves eventos adversos (infecciones, coagulación y anafilaxia) asociados terminaron por desestimar su uso (65).

(Lea También: Paleo-Oncología)

Conclusión

La historia del melanoma no deja de ser un reflejo de lo que supone esta enfermedad. Si el momento actual que vivimos es apasionante, permitiéndonos ser, desde 2011, testigos privilegiados de la modificación de su historia natural en un vertiginoso desarrollo científico, el poder echar una mirada atrás y analizar cómo, en el tiempo, esta enfermedad ha supuesto siempre un reto a todos los que se han acercado a su estudio, no hace sino subrayar su carácter heterogéneo, multidisciplinar y a menudo desconcertante, evidenciando todo aquello que queda aún por aprender y todo lo que nos puede enseñar, siendo el melanoma a menudo la punta de lanza que abre nuevos caminos en la investigación y el desarrollo terapéutico del cáncer.

La historia nos permite aprender de los errores.

No saber ver el beneficio de la inmunoterapia en cáncer y relegarla largo tiempo ha sido claramente un error que ha costado muchas vidas. De la evolución histórica del melanoma deberíamos aprender a reconocer mejor los beneficios iniciales de la inmunoterapia que no supimos ver en su momento, así como a desarrollar formas más flexibles de ensayar fármacos que permitan obtener resultados en menos tiempo.

El estancamiento actual en el desarrollo terapéutico de fármacos contra dianas moleculares, precisa de nuevos esfuerzos para la innovación que nos permita el desarrollo de nuevas generaciones de fármacos tras la resistencia a los inhibidores actuales.

A medida que los fármacos y sus combinaciones continúen desarrollándose, se necesitarán estrategias que permitan erradicar poblaciones heterogéneas de células de melanoma, para lo cual se debe avanzar en el conocimiento de la heterogeneidad del melanoma a nivel molecular así como en el papel de la epigenética.

Del mismo modo, la actuación a nivel social en relación con la prevención primaria, a través de una adecuada exposición a los factores de riesgo ambientales, permitirá disminuir las tasas de incidencia de la enfermedad, actualmente crecientes.

Todas estas actuaciones permitirán en un futuro hacer del melanoma una enfermedad distinta a la conocida tradicionalmente, convirtiéndola en crónica, manejable, curable y alejada del devastador “cáncer negro” de antaño.

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Recibido: Octubre 26, 2020
Aceptado: Noviembre 3, 2020

Correspondencia:
Pablo Cerezuela-Fuentes
pcerezuelaf@seom.org