Artículo de Investigación: Niños Obesos del Caribe Colombiano, Un Estudio de Casos y Controles

Asociación entre Niveles Séricos de Vitamina D, Respuesta Ige y Variantes Genéticas del Gen del Receptor de la Vitamina D en Niños Obesos del Caribe Colombiano: Un Estudio de Casos y Controles

Eduardo A. Egea Bermejo1, Luis C. Fang Mercado2, Eduardo E. Egea3, Nicole S. Pereira Sanandrés4, Kenny Y. del Toro Camargo5, Jorge Ordóñez6, María del Pilar Garavito Galofre7, Carlos Silvera Redondo8 y Gloria Garavito de Egea9.

Resumen

Introducción: Estudios previos han evaluado la relación entre vitamina D y atopía. En pacientes obesos es incierta esta asociación, sin embargo se acepta hoy que polimorfismos en el receptor de vitamina D pueden asociarse con obesidad. Actualmente son escasos los estudios que han buscado esta asociación en grupos en el litoral Caribe.

Objetivo: Analizar la asociación entre los polimorfismos de los SNPs del receptor de vitamina D con la susceptibilidad para obesidad, su influencia en los niveles séricos de vitamina D e IgE en una población infantil.

Metodología: Se realizó un estudio analítico de casos (n=120) y controles (n=182) con niños obesos entre los 5 y 17 años de edad, procedentes de la costa caribe colombiana. Los niveles séricos de 25(OH) vitamina D e IgE Total se midieron mediante ELISA. Valores de p<0.05 fueron estadísticamente significativos.

Resultados y conclusiones: Se encontró asociación entre niveles altos de vitamina-D y obesidad infantil. El 48,3% (n=58) de los casos presentaron niveles >100 ng/mL en comparación a un 0,5% (n = 1) de los controles. Ambos grupos presentaron altos niveles de IgE, (317,07±331,5 vs. 280,6±272.7; p = 0,786).

Nuestros resultados no mostraron asociación alguna entre las variantes genéticas con los niveles séricos de vitamina-D con IgE total, como tampoco con obesidad. Todos los SNPs estuvieron en equi- librio Hardy-Weingber.

Nuestros resultados no muestran asociación de defi ciencia de Vitamina D con obesidad en este grupo poblacional, pero sí IgE elevada en la mayoría de la población, sin tener ninguna relación entre ellos. (Rho spearman: 0,023; p = 0,641).

Palabras clave: Obesidad, IgE, SNPs, receptor Vitamina D y gen. (Vea también: Editorial: Comentarios Acerca de la Encuesta Nacional de Salud Mental 2015)

Association Between Serum Levels of Vitamin D, Ige Response and Genetic Variants of the Gene for Vitamin D Receptor in Obese Children in the Colombian Caribbean

Abstract

Background: Previous studies have evaluated the link between vitamin D and atopy in obese patients. This association is unclear, but alterations in the vitamin D receptor may modify obesity. Few studies had reported this association in Caribbean populations.

Objective: To analyze the association between SNPs of vitamin D receptor gene with susceptibility to obesity and their infl uence on the serum vitamin D levels and IgE in a pediatric population.

Methodology: An analytical cases-control study was performed (n = 120 obese 182 controls). Children were 5 to 17 years old. All of them settled in the Colombian Caribbean coast. Serum levels of 25 (OH) vitamin D and IgE were measured by ELISA. Total IgE was classifi ed according to age and sex of the participants. P values <0,05 were statistically signifi cant.

Results and conclusions: Association between high levels of vitamin D and childhood obesity was found. 48,3% (n = 58) of cases had levels> 100 ng / mL compared to 0,5% (n = 1) of the controls. Both groups had high levels of IgE, (317,07 ± 331,5 vs 280,6 ± 272,7; p = 0,786).

Our results showed no association between genetic variants of VDR with serum levels of vitamin D and obesity, and total IgE, although all SNPs were in Hardy-Weinberg. These results do not show defi ciency of Vitamin D with obesity in this population group but an elevated IgE response was found in the majority of the population without any relation between both. (Spearman Rho: 0,023; p = 0,641).

Key words: Obesity, IgE, SNPs, Vitamin D receptor and IgE.

Introducción

La obesidad según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud (1). Es considerada como un desorden multifactorial, cuya aparición y desarrollo se relacionan con antecedentes genéticos, factores ambientales, conductuales, patologías de base y nivel socioeconómico. Fisiológicamente se basa en un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto energético, por incremento de la primera o disminución del segundo (2).

El sobrepeso y la obesidad son considerados un problema de salud pública a nivel mundial. Hoy se sabe que no solo es un problema de los países desarrollados, sino que también es un problema evidente en países en desarrollo como una manifestación más de la pobreza.

El exceso de peso afecta más a la población adulta y, al parecer, en mayor proporción a las mujeres; sin embargo, cada vez cobra mayor importancia en la población infantil y en adolescentes, como consecuencia no solo de cambios en los hábitos alimenticios, sino también como una manifestación en la disminución de la actividad física y del incremento del sedentarismo.

Existe gran evidencia que relaciona el sobrepeso y la obesidad con el aumento en el riesgo de padecer otros problemas de salud como hipertensión arterial, dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades crónicas de las vías respiratorias, osteoartrosis y ciertos tipos de cáncer (seno, vesícula biliar, endometrio y próstata).

La mayoría de estas patologías son de alta prevalencia en la población colombiana y forman parte del grupo de primeras causas de morbimortalidad, indicando que, seguramente, representan una carga económica importante para el sistema de salud, debido al incremento de atención médica (3).

Junto con la obesidad, la prevalencia de deficiencia de Vitamina D es otro problema de salud pública que ha venido incrementando a nivel mundial. Este fenómeno se presenta en poblaciones caucásicas, afroamericanas, asiáticas e hispano americanos (4,9).

La vitamina D en su forma biológicamente activa (1,25 (OH)2 D3) actúa como un factor de transcripción al interactuar con los receptores de vitamina D (VDR) ampliamente expresados en muchos tejidos, regulando un gran número de genes implicados en la homeostasis del calcio, metabolismo óseo, la diferenciación y la proliferación celular.

Estudios han encontrado una asociación consistente entre adiposidad y niveles de vitamina D, en los cuales a mayores tejidos adiposos menores son los niveles de 25 (OH) vitamina D sérica circulantes. Dado el rol primordial de la vitamina D en la economía corporal, investigaciones sugieren su deficiencia como un factor de riesgo alto para obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer de mama, lupus eritematoso sistémico y asma (10–12).

Otros estudios, sugieren que los bajos niveles de vitamina D en la obesidad, están relacionados con el incremento del índice de masa corporal (IMC) baja exposición al sol, disminución de la 25-hidroxilación en el hígado como consecuencia de niveles altos de 1,25 (OH)2 D3 y la hormona paratiroidea (PTH) o por dilución volumétrica al analizar diferencias de sujetos obesos y delgados empleando un modelo hiperbólico (13).

Sin embargo, en un estudio publicado por Clemente et al, sobre vitamina D y su relación con obesidad y diabetes, mencionan que la mayoría de los estudios realizados que miden los niveles de 25 (OH) vitamina D sérica, no tuvieron en cuenta si los participantes eran o no diabéticos, y en su estudio sugieren que la deficiencia de Vitamina D se asocia más con el metabolismo de los hidratos de carbono que con la obesidad (14).

En la actualidad se debate si la reciente epidemia de obesidad ha favorecido el incremento en la incidencia de enfermedades atópicas y con la presencia de niveles altos de IgE. Diversidad de estudios se han realizado obteniéndose resultados contradictorios, mientras unos muestran que sí hay asociación positiva (15–18) otros no hallan dicha relación en la población adulta (18,19).

Esta disparidad de resultados se puede explicar debido a que alergenos comunes varían entre las diferentes zonas geográficas y culturas así como las manifestaciones de atopia entre las diversas poblaciones.

Estudios previos han evaluado la asociación entre la vitamina D y la respuesta alérgica en individuos atópicos. Mostrando que la deficiencia de vitamina D se comporta como un factor de riesgo para el aumento de la respuesta IgE.

En pacientes obesos es aún incierta esta asociación. Mientras tanto, las variantes de genes en el receptor de la vitamina D (VDR) se han asociado con varias enfermedades complejas. En el caso de la obesidad se han documentado alteraciones en la expresión de receptor de la vitamina D en el tejido adiposo que podría a su vez modificar el comportamiento de la obesidad. Actualmente existen pocos estudios de esta asociación en las poblaciones del Caribe colombiano.

En el presente estudio se analizó la asociación genética de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) del receptor de vitamina D (VDR): BsmI (rs1544410), Fok1 (rs2228570), ApaI (rs7975232) y TaqI (rs731236) con la susceptibilidad a obesidad y su influencia con los niveles de vitamina D en suero y la respuesta de IgE total en los niños.

1 MD, MSc, PhD Medicina. División Ciencias de la Salud. Grupo de Inmunología y Biología Molecular Universidad del Norte, Ba- rranquilla, Colombia. 2 Odontólogo, MSc. Facultad de Odontología, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia. Odontología, Universidad Rafael Núñez, Colombia. 3 MD, Especialista. División Ciencias de la Salud. Grupo de Inmunología y Biología Molecular Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. 4 Microbiólogo, MSc(c). División Ciencias de la Salud. Grupo de Inmunología y Biología Molecular Universidad del Norte, Barran- quilla, Colombia 5 MD, Especialista División Ciencias de la Salud. Grupo de Inmunología y Biología Molecular Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. 6 MD, Especialista. División Ciencias de la Salud.

Grupo de Genética. Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. 7 MD, PhD. Medicina, División Ciencias de la Salud. Grupo de Genética. Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia. 8 MD, PhD. Medicina, División Ciencias de la Salud. Grupo de Genética. Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia 9 MD, PhD. Medicina. División Ciencias de la Salud. Grupo de Inmunología y Biología Molecular Universidad del Norte, Barranquilla, Colombia.

Materiales y Métodos

Población de estudio

El presente es un estudio analítico de caso y control. La muestra de estudio estuvo representada por 120 niños obesos (casos) entre cinco y 17 años de edad de la región Caribe colombiana y 182 niños con peso normal (controles) de igual rango de edad.

Los individuos participantes lo hicieron de manera voluntaria, firmando para ello el consentimiento y asentimiento informado. Este proyecto fue aprobado por el comité de ética de la Universidad del Norte en Barranquilla Colombia.

Cuantificación de los Niveles de Vit D e IgE Total en Suero

Los niveles de Vitamina D se midieron por enzimoinmunoanálisis, utilizando un estuche comercial 25-hydroxy vitamina D EIA® de Immunodiagnosticsystem (IDS). Este es un inmunoensayo enzimático biotinilado que detecta a 1,25 OH VitD3.

Las concentraciones fueron clasificadas según el punto de corte establecidos por el Institute of Medicine (IOM); donde <10 ng/mL de 25(OH) D corresponde a niveles deficientes; de 10 a < 30 ng/ mL como vitamina D insuficiente; ≥30 a <100 ng/ mL como vitamina D suficiente y ≥100 ng/mL como posible intoxicación de vitamina D.

Los niveles de IgE total en suero se midieron por enzimoinmunoanálisis utilizando el estuche comercial Novatec IgE ELISA® de NovaTec Inmunodiagnóstica GmbH. Niveles de IgE Total > 100 IU / mL fueron considerados altos.

Obtención de ADN y Genotipificación del Sistema VDR

El ADN se obtuvo empleando la técnica de Salting out modificada. A todas y cada una de las muestras se les evaluó pureza y concentración por espectrofotometría (Nanodrop 2000, Thermoscientific). Previo a la amplificación, se evaluó la integridad de los ADN a través de una electroforesis en gel de agarosa al 0,8%.

La genotipificación de los polimorfismos del sistema VDR se realizó mediante PCR en tiempo real (RT-PCR utilizando los estuches disponibles comercialmente TaqMan® (SNP Genotyping, de la casa Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), en un equipo ABI Prism 7300, (Applied Biosystems) se empleó un volumen total por reacción de 5 μL (2,4 μL de DNA a una concentración aproximada de 10 ng/μL, 2.5 μL de Master Mix-2x y 0,125 μL de sondas Taqman Genotyping-40x específicas de cada SNP).

Todas las reacciones de PCR se realizaron por duplicado. El programa de ciclado consistió de un paso inicial de 10 minutos a 95°C, seguido por 40 ciclos de 15 segundos a 92°C y un minuto a 60°C por ciclo. La asignación genotípica se realizó automáticamente mediante la aplicación Allelic Discrimination (Applied Biosystems), la cual tuvo en cuenta una calidad de amplificación ≥90% por muestra.

Análisis Estadístico

Para el análisis estadístico se estimaron las frecuencias alélicas y genotípicas de los cuatro SNPs estudiados en ambos grupos de estudio. A su vez las frecuencias alélicas fueron usadas para estimar el equilibrio genético de Hardy- Weinberg.

El análisis de asociación genética se estimó utilizando el software Arlequín v3.5 y el análisis de asociación a nivel de genotipos se realizó mediante la prueba de χ2 de Pearson con corrección de Bonferroni del valor de p en el software estadístico SPSS v20 (IBM® SPSS® Statistics 20; IBM Corp., USA).

Se estimó también el riesgo de obesidad asociado a cada genotipo o alelo mediante el cálculo de odd ratios (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95%, usando modelos de regresión logística ajustados por las variables género y edad.

Las variables niveles séricos de vitamina D e IgE Total fueron expresadas en valores de media ± desviación estándar (DE). Estas variables se contrastaron en los dos grupos de estudio y entre los polimorfismo mediante la prueba estadística U de Mann–Whitney.

El análisis entre los genotipos presentes en la población se estudió por el test de Kruskal Wallis. Por otra parte, los análisis con los datos categóricos de Vitamina D e IgE Total se analizaron mediante la prueba de χ2 de Pearson o prueba exacta de Fisher, en aquellos casos con valores esperados menores a cinco. A estos datos se les determinó la corrección de Bonferroni del valor de p. La significancia estadística fue interpretada como p<0,05.

Resultados

Se realizó un estudio de casos y controles con 120 niños obesos y 182 controles clínicamente normales, pareados por sexo y edad, tal como se observa en la Tabla 1. Se encontraron altas concentraciones séricas de vitamina D (93,6 ± 27,8 ng/mL) entre los niños obesos, a diferencia de los controles cuya concentración promedio es de 36,4 ± 22,9 ng/mL.

Se observó una asociación estadísticamente significativa entre la vitamina D y la obesidad infantil (p=0,00). Esta asociación puede considerarse controversial, debido a que la insuficiencia de este heterolípido prevalece entre los controles en un 63,2% (n=115), mientras que entre los casos solo el 10% (n=12) presentó insuficiencia.

Caso contrario ocurre con concentraciones elevadas (>100 μg/mL) dentro de los cuales el 48,3% (n=58) de los niños obesos presentaron esta condición, mostrando una diferencia estadísticamente significativa al analizar el comportamiento de los niveles séricos de la vitamina D con relación al Índice de Masa Corporal (p=0,0) (Tabla 1; Figura 1).

En relación a las concentraciones séricas de IgE Total no se encontró diferencia entre los grupos de estudio con concentraciones promedio de 317,07 ± 331,5 para los casos y 280,6 ± 272,7 entre los controles (p= 0,786). Sin embargo, más del 60% de los individuos estudiados presentan niveles elevados de IgE Total (Tabla 1, Figura 1).

Al tratar de correlacionar las concentraciones séricas de vitamina D e IgE Total, se obtuvo un coeficiente de correlación de Spearman Rho: 0.023 (p=0,641) indicando que el comportamiento de la vitamina D es independiente de repuesta IgE Total (Figura 1).

Distribución de SNPs de VDR

En el presente estudio se realizó genotipificación de los polimorfismos TaqI [rs731236 A/G], ApaI [rs7975232 A/C], BsmI [rs1544410 C/T] y FokI [rs2228570 A/G]. Estos cuatro SNPs no mostraron variación en su distribución a nivel de genotipos y alelos entre casos y controles.

La distribución del SNP TaqI [rs731236 A/G] mostró al alelo G como el alelo de menor frecuencia, con un 30,3% (=72) en los casos y 36,2% (n=131) en los controles. En cuanto al polimorfismo ApaI [rs7975232 A/C] el alelo menor es el alelo C, con un 45% (n=108) de los casos y 40,7% (n=148) de los controles.

El alelo menor de BsmI [rs1544410 C/T] fue el alelo T con un 28.8% de los casos y 27,2% (n=99) de los controles. En FokI [rs2228570 A/G] por su parte, el alelo A estuvo presente en el 48,3% (n=116) de los casos y 45,9% (n=167) de los controles. Todos los polimorfismos se encontraron en equilibrio genético de Hardy-Weinberg (Tabla 2).

Análisis de Asociación Genotípica de los SNPs de VDR con los niveles de Vitamina D y de IgE Total

Al comparar las concentraciones séricas de vitamina D e IgE Total entre los genotipos de TaqI [rs731236 A/G], ApaI [rs7975232 A/C], BsmI [rs1544410 C/T] y FokI [rs2228570 A/G] no se observó asociación con estos biomarcadores en los niños obesos.

El promedio de la concentraciones de vitamina D en los cuatro polimorfismos fue de 90 μg/mL, mientras que los niveles de IgE Total fluctuaron entre 218 y 403 UI/mL (Tabla 3). El análisis categorizado de los niveles de vitamina D e IgE Total, no mostró asociación con los polimorfismos evaluados (Tabla 4).

Discusión

El presente estudio fue realizado para evaluar la asociación genética de los polimorfismos de los SNPs de VDR: BsmI (rs1544410), Fok1 (rs2228570), ApaI (rs7975232) y TaqI (rs731236) con la susceptibilidad a la obesidad y su influencia sobre los niveles séricos de vitamina D y la respuesta IgE total en una población infantil del Caribe colombiano.

Estudios a nivel mundial han ubicado la deficiencia de vitamina D como un problema de salud pública en crecimiento. Son muchas las hipótesis que se han planteado para explicar la relación entre obesidad y deficiencia de vitamina D.

Algunas ideas apuntan a que la baja aceptación social en individuos obesos, los lleva a reducir su exposición a la luz solar al realizarse menos actividades al aire libre; otra hipótesis apunta a que el exceso de grasa corporal retiene los metabolitos de vitamina D y que el colecalciferol, producido a nivel de la piel o adquirido a través de la dieta, es secuestrado parcialmente por la grasa corporal antes de ser transportado para su primera hidroxilación.

Otras investigaciones han encontrado una asociación consistente entre adiposidad y niveles de vitamina D, en los cuales a mayor tejido adiposo (IMC) menores son los niveles de 25 (OH) vitamina D sérica (20,21).

Sin embargo, en un estudio realizado en el 2011 por Loya et al, en individuos con sobrepeso y obesidad de Guadalajara, México, no encontró asociación en los niveles séricos de 25(OH) vitamina D con un punto de corte de IMC, atribuyendo este hallazgo a que la vitamina D puede estar asociada con la variación en la adiposidad regional y que la medición antropométrica es una limitante de la IMC al no aportar información sobre la distribución de la grasa en los distintos compartimentos corporales.

En comparación con otros estudios, los resultados obtenidos en este grupo de individuos, revelan niveles altos de vitamina D. El 48,3 % (n=58) de los casos presentaron niveles >100 ng/mL en comparación a un 0,5 % (n=1) de los controles. Este hallazgo concuerda con estudios realizados en poblaciones caucásicas, afroamericanas, asiáticas e hispanoamericanas (4,9).

Actualmente se considera la obesidad como un estado inflamatorio de bajo grado a nivel sistémico, debido a una secreción anormal de citocinas y otros factores proinflamatorios (22,23), el tejido adiposo, como órgano endocrino, puede secretar más de 260 proteínas/péptidos diferentes (20) convirtiéndose en un factor de riesgo alto para obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer de mama, lupus eritematoso sistémico y asma (10-12).

En Perú, Checkley et al, 2014, analizaron la asociación entre niveles bajos de vitamina D y asma en dos poblaciones cercanas al Ecuador con diferentes grados de urbanización. Los investigadores hallaron que aunque ambos grupos tenían deficiencia de vitamina D, la prevalencia de asma y deficiencia de vitamina D fue más alta en la población más urbanizada, atribuyendo ambos hechos a cambios en el estilo de vida que conllevaban menor tiempo de exposición al sol y sobrepeso (10).

Además proponen una relación ecológica entre vitamina D y asma. Al igual que en nuestro estudio, Checkley et al no hallaron asociación entre vitamina D e IgE total sérica.

En un estudio realizado empleando ratones knock-out y silvestres para evaluar el efecto de la vitamina D en el asma, los investigadores encontraron que a diferencia de los silvestres, los knock-out no presentaron respuesta inflamatoria o de hipersensibilidad bronquial, pero sí niveles altos de IgE y de citocinas tipo Th2.

Sugiriendo que la interacción de la vitamina D con su ligando, ubicado en alguna parte de la región promotora de varios genes, puede jugar un papel dual clave en el desarrollo del asma afectando la expresión de los genes de las citocinas de los LTh2, inmunomodulando la proliferación y expresión de células y citocinas propias de este perfil. Todo esto debido a interacciones directas con distintos factores de transcripción y regiones promotoras de diferentes genes (24).

En el 2013, Luo et al, en su estudio de casos y controles sobre la población de Harbin en China, hallaron asociación significativa entre obesidad, rinitis alérgica y dermatitis atópica, aunque la muestra de estudio fue muy pequeña (17). En nuestro estudio, el análisis de asociación genética entre los polimorfismos del gen VDR y obesidad no mostró diferencia significativa alélica y genotípica.

Otros estudios han reportado asociación positiva (25,26). Tampoco hubo asociación entre las variantes genéticas y los niveles séricos de vitamina D e IgE total, ni correlación alguna entre estas dos últimas variables (Rho spearman: 0,023; p=0,641).

En el modelo Murino se ha descrito que la obesidad reduce el umbral para la sensibilización alérgica y se asocia con aumento de IgE, IL-5 y eosinofilia. Estados relevantes en las enfermedades asociadas a niveles elevados de IgE (27).

Conclusiones

Los resultados obtenidos en este estudio muestran niveles elevados de vitamina D asociada con obesidad. Sin embargo, independientemente de obesidad, la IgE sérica mostró niveles elevados en la mayor parte de la población estudiada.

La asociación observada con obesidad infantil en la población estudiada está específicamente dada por la vitamina D en suero y no por la respuesta de IgE. Además, estos Biomarcadores séricos no están asociados unos con otros de forma directa.

Nuestros resultados deberán interpretarse y analizarse en el contexto de un estudio en una muestra que en razón a su tamaño, requerirá validación con otros estudios en poblaciones con una carga genética y características socioeconómicas y demográficas similares.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses en el diseño, realización, análisis, publicación y socialización de resultados del presente estudio.

Agradecimientos

Agradecemos a Colciencias (Código Colciencias: 12155192927), a la Universidad del Norte (Área estratégica salud global, división ciencias de la salud) por sus aportes en el financiamiento de esta investigación y a nuestros pacientes por su colaboración.

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Recibido: Diciembre 10, 2015
Aceptado: Junio 22, 2016
Correspondencia:
eegea@uninorte.edu.co