Familia con Fenilcetonuria

Resultados del Manejo Nutricional en una Familia Con Fenilcetonuria, Posterior al Diagnóstico Genético: Disertaciones en Torno al Seguimiento y Adherencia al Tratamiento

Marta L. Tamayo F.1, Johanna Acosta G.2, Nancy Gelvez M.3, Greizy López L.4, Juan Carlos Prieto R.5, Derly Castro R.6, Martha Bermúdez7

Resumen

Introducción: Aunque ciertamente la Fenilcetonuria (PKU) no sea un desorden metabólico común en Colombia, médicos generales, pediatras y genetistas deben estar alerta de su presencia y, deben propender por un diagnóstico completo que permita iniciar un manejo nutricional adecuado temprano.

De manera que no sólo es importante el diagnóstico, sino la asesoría genética apropiada, el manejo y seguimiento. Sólo de esta manera se logran minimizar las secuelas y en especial, el daño neurológico propio de esta alteración metabólica, dado que es una de las pocas patologías genéticas en la que es posible ofrecer algún tipo de manejo que evite daños devastadores y ofrezca así un mejor pronóstico.

Es igualmente importante estar atentos a los procesos del sistema de salud colombiano, que impone trabas y demoras en los manejos y tratamientos de estas enfermedades poco frecuentes, pues son causa de baja adherencia, suspensión de tratamientos y empeoramiento clínico de nuestros pacientes, con deterioro irreversible muy negativo en estas familias afectadas vulnerables e indefensas.

Objetivo: En este trabajo se realizó seguimiento durante un año y medio de evolución bajo manejo nutricional a una familia colombiana con diagnóstico clínico, bioquímico y molecular de Fenilcetonuria (PKU).

Materiales y Métodos: A una familia colombiana con diagnóstico de Fenilcetonuria, con 4 individuos afectados, se le hizo el seguimiento clínico de su evolución durante un año y medio, mientras recibían el tratamiento consistente en el manejo nutricional adecuado para su enfermedad de base, la ingesta de preparados de fórmulas comerciales adecuadas y seguimiento de pruebas bioquímicas y de evolución clínica con o sin tratamiento.

Resultados: Se presentan los resultados de la evolución clínica bajo tratamiento con manejo nutricional adecuado durante un año de observación clínica y su evolución medio año después de haber suspendido el tratamiento y manejo. Se resalta la evolución con y sin el manejo médico recomendado.

Conclusiones: Se enfatiza la importancia de estar atentos a sospechar la enfermedad, del diagnóstico temprano y el manejo dietario adecuado que implique una verdadera prevención de secuelas. Así mismo se discute el manejo en los sistemas de salud del tratamiento de este tipo de enfermedades raras, la falta de mecanismos de adherencia al tratamiento, la ausencia de programas de seguimiento y los efectos deletéreos de suspender un manejo y tratamiento exitoso.

Palabras clave: Fenilcetonuria, Fenilalanina Hidroxilasa, Alteración Neurológica y Cognitiva, Genética, Diagnóstico Temprano, Tratamiento, Nutrición, Manejo, Seguimiento y Adherencia a Tratamiento. (Lea también: Familia Con Fenilcetonuria: Tratamiento-Manejo Médico)

Nutritional Management Results in a Family with Phenylketonuria Following Genetic Diagnosis: Dissertations around Monitoring and Adherence to Treatment

Abstract

Introduction: Phenylketonuria (PKU) is not a common metabolic disorder in Colombia indeed, but still general practitioners, pediatricians and geneticists should be aware of its presence and should promote a comprehensive diagnosis, allowing a proper early nutritional management.

So not only diagnosing it is important, but the appropriate genetic counseling, management and monitoring as well. Accomplishing all these, we will minimize sequelae and especially neurological damage, since it is one of the few genetic diseases in which it is possible to offer some kind of management that avoid devastating damage, thus leading to a better prognosis.

It is equally important to follow carefully all processes of the Colombian Health System, which imposes barriers and delays in handling rare diseases, because these barriers and delays are the cause of low adhesion, suspension of treatments and clinical worsening of patients, with very negative irreversible deterioration in affected, vulnerable and helpless patients and their families.

Objective: To perform a follow-up throughout a year and a half of evolution under nutritional management, to a Colombian family with clinical, biochemical and molecular diagnosis of phenylketonuria (PKU).

Materials and methods: Treatment consisting of nutritional management suitable for underlying disease, intake of adequate commercial formulas and monitoring of biochemical tests and clinical evolution were given to 4 affected individuals of a Colombian family diagnosed with phenylketonuria, followed-up for a year and a half.

Results: We present the results of clinical evolution under treatment with suitable nutritional management for a year of clinical observation and its evolution for half a year after treatment withdrawal. Evolution with and without medical management is highlighted.

Conclusions: We emphasize the importance of being aware of the disease, since early diagnosis and appropriate management involving diet gives a true prevention of sequelae. Likewise we discussed management of health system procedures for treatment of rare diseases, to avoid lack of adherence, absence of monitoring programs and deleterious effects of suspensión of a successful treatment.

Key words: Phenylketonuria, phenylalanine hydroxylase, neurological and cognitive alterations, early diagnosis, treatment, nutrition, management, monitoring, and adherence to treatment.

Introducción

La enfermedad denominada Fenilcetonuria, es una aminoacidopatía heredada de forma autosómica recesiva, caracterizada por una elevación del aminoácido fenilalanina y por consiguiente de sus metabolitos (fenil-lactato, fenil-acetato, fenil-piruvato y fenil-acetilglutamina) (1, 2).

Aunque ciertamente esta aminoacidopatía, también denominada PKU, no sea un desorden metabólico común en Colombia, pediatras, médicos generales y genetistas deben estar alerta de su presencia y deben propender por un diagnóstico completo precoz, que permita iniciar un manejo nutricional adecuado temprano (3).

Sólo de esta manera se logra minimizar las secuelas y en especial, el daño neurológico propio de esta alteración metabólica, dado que es una de las pocas patologías genéticas en la que es posible ofrecer algún tipo de manejo que evite secuelas y ofrezca así un mejor pronóstico.

Es tarea y un deber ético de la medicina y las ciencias de la salud, propender porque los sistemas de salud aseguren el manejo y tratamiento de estas enfermedades raras, ofrezcan programas de seguimiento que garanticen la adherencia del paciente y su familia a estos tratamientos y velen por controles periódicos que eviten el abandono y la fatiga de los pacientes, razones primarias que explican en muchos casos el fracaso de los pocos tratamientos y manejos médico-nutricionales que han probado ser exitosos en estas patologías de alto costo médico y social.

La Fenilcetonuria (MIM#261600), es una patología heterogénea, causada por una mutación en el gen PAH que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa; y dadas sus secuelas, constituye una forma muy severa de las llamadas hiperfenilalaninemias (HPA) (1-5).

El diagnóstico suele ser clínico, pero se confirma bioquímicamente mediante la detección de niveles elevados de Fenilalanina en plasma resultando en una acumulación toxica de fenilalanina en cerebro causando un daño neurocognitivo y neuromotor, dificultades psicológicas y comportamentales. La definición diagnóstica confirmatoria se logra mediante la identificación de la mutación en el gen PAH (3,4).

Diagnóstico Médico-Genético: Los estudios bioquímicos requeridos para el diagnóstico correcto y ojalá precoz de la Fenilcetonuria, implican diversas pruebas. Por supuesto que en todo el mundo se enfatiza la necesidad de los programas de tamizaje neonatal, los que son de un valor e importancia incalculable.

En el caso específico de Fenilcetonuria (PKU), en primer lugar y ante cualquier sospecha, pueden realizarse estudios que den indicios de la presencia de la fenilalanina y sus metabolitos en la orina, iniciando con pruebas cualitativas como las colorimétricas y en seguida, practicar una cromatografía en capa fina.

En segundo lugar se procede a la cuantificación de fenilalanina y tirosina en sangre, y se sugiere un examen de HPLC (cromatografía líquida de Alto Rendimiento) como una excelente prueba cuantitativa complementaria. En tercer lugar, está el estudio molecular idealmente mediante secuenciación completa del gen, dado el número y variedad de mutaciones identificadas, lo que permite la identificación de la mutación causal (3, 5).

El PAH en un gen de 13 exones localizado en la región 12q22-24.1 (3,4,5), en el que se han reportado más de 500 mutaciones (http://www.pahdb.mcgill. ca) (1-3,4). Las publicaciones científicas muestran que a nivel mundial la mutación p.R408W en el exón 12 es la más frecuente (9,23%) aunque se han observado mutaciones en otros exones, dependiendo de la población y el grupo étnico, dado que la PKU presenta una gran heterogeneidad alélica (1,3,7).

El criterio clínico y la confirmación diagnóstica idealmente debe ser temprana, a fin de iniciar manejo y tratamiento lo antes posible y así evitar las consecuencias neurológicas propias de este trastorno metabólico. Al tratarse de una enfermedad heredada en forma autosómica recesiva, es muy importante enfatizar en la valoración de hermanos u otros familiares que pudieran estar afectados en mayor o menor grado.

Correlación clínico-molecular: Lo interesante en esta enfermedad, es que se ha descrito una importante variabilidad clínica en cerca del 70% de los pacientes con PKU (1). No se tiene muy claro qué alteración básica es la responsable de la mayoría de los síntomas observados, pero el exceso de fenilalanina en sangre es la causa principal.

Se ha reportado que en la barrera hematoencéfalica ocurre un desbalance en el transporte de fenilalanina y otros aminoácidos como tirosina, valina, triptófano, leucina, isoleucina, metionina, treonina, e histidina, lo que afecta también la síntesis de otras aminas biógenas (dopamina, noradrenalina y serotonina) y esta es justamente la causa de los síntomas observados a nivel neurológico (4-6).

Materiales Y Métodos

Población estudiada

El proyecto de investigación se basó en una familia colombiana procedente de Tasco, en Boyacá, compuesta por 7 personas, de las cuales 4 estaban afectadas con Fenilcetonuria. La descripción clínica de los afectados se cita a continuación:

Sujeto #1: El propósito era una niña de 4 años de edad, en quien se habían reportado controles prenatales normales y parto eutócico sin complicaciones. Desde los primeros meses de vida se le notó un retardo en el desarrollo psicomotor y posteriormente se documentó retardo en el lenguaje.
La valoración médico-genética inicial reportó bajo peso, baja talla, hipotonía periférica, no lenguaje, piel blanca hipopigmentada, cabello castaño claro y ojos muy claros.

Sujeto #2: La familia refirió que su hermano de 13 años de edad, también había presentado retardo del desarrollo psicomotor y de lenguaje desde los 6 meses de vida, con evidencia adicional de retardo pondo estatural e inicio de episodios convulsivos tónico clónicos generalizados desde los 4 años de edad, con muy pobre control de las crisis a pesar de recibir medicación.

Clínicamente se documentó talla baja, heterocromía parcial del iris, ausencia de lenguaje verbal, hiperreflexia en miembros inferiores, piel blanca hipopigmentada, cabello castaño claro y ojos castaños. Llamaba especialmente la atención en ella su comportamiento autístico, el retardo cognitivo y una epilepsia de difícil manejo.

Sujeto #3: El tercer hermano tenía 14 años de edad al momento de la evaluación, en quien también se reportaba parto eutócico a término sin complicaciones. La madre informó que en la escuela le dijeron que tenía problemas de aprendizaje desde los inicios de la escolarización, con un rendimiento escolar muy malo por lo que tuvo que repetir dos veces cada curso para terminar la primaria.

La familia afirmaba que últimamente estaba muy agresivo y ansioso. Al momento del examen físico se encontró una frente muy amplia, raíz nasal alta, pelo, cejas y pestañas de color rojizo muy claro con ojos muy azules. Se observó algo de lenguaje aunque poco expresivo y obedecía órdenes sencillas.

Sujeto # 4: La cuarta hermana evaluada tenía 21 años de edad, en quien se reportó parto podálico. La madre era enfática en afirmar que también presentó muchas dificultades para el aprendizaje desde el inicio de su escolarización y que los médicos le habían diagnosticado déficit de atención y ansiedad.

La valoración medico-genética mostró un peso, talla y PC dentro de lo normal, con frente amplia, raíz nasal alta e hipoplasia de alas nasales. El pelo, cejas y pestañas rubias, los ojos muy azules, dientes hiperpigmentados y neurologicamente fue evidente que aunque había abstracción normal, había bradipsiquia y bradilalia.

A esta familia en un estudio previo se le realizaron todas las pruebas bioquímicas y moleculares que permitieron definir el diagnóstico definitivo de una Fenilcetonuria clásica (PKU). Éstas fueron: Cloruro Férrico, Dinitrofenilhidrazina (DNFH) las que fueron positivas, Nitrosonaftol y Nitroprusiato y muestra de sangre para la cromatografía de capa fina y el HPLC, donde se evidenció la presencia de una banda de fenilalanina.

Para las pruebas moleculares se realizó extracción de DNA con el método de fenol cloroformo, amplificación por PCR convencional y secuenciación de los 13 exones del gen PAH para todos los miembros de la familia. Se les aportó el manejo nutricional indicado, se contactaron con su respectivo servicio de salud y se les hizo seguimiento durante un año y medio para observar su evolución.

El diagnóstico de PKU se realizó con los siguientes resultados en los 4 individuos afectados: positivos en el Cloruro Férrico y DNFH. Cromatografía de aminoácidos (aa) en plasma y orina, en donde se identificó una banda que migraba a la altura de fenilalanina.

Cuantificación de aminoácidos por HPLC y el resultado mostró fenilalanina >1200 mmol/L confirmando la PKU clásica. Mediante secuenciación automática se identificó una deleción de 4pb, c.398_401delATCA, en estado homocigoto en los 4 hijos afectados y en estado heterocigoto en ambos padres. Dicha mutación no se identificó en el hermano sano, con lo que se comprobó que no era portador.

1 Médica Genetista. Profesora Titular II, Instituto de Génetica Humana (IGH), de la Pontifi cia Universidad Javeriana 2 Médica Genetista. Profesora, Genética Bioquímica, Universidad del Bosque. 3 Bacterióloga, Maestría en Genética. Profesora Asociada del IGH. 4 Bacterióloga, Doctora en Genética. Profesora del IGH. 5 Médico Genetista. Profesor Asistente del IGH. 6 Médica Genetista. 7 Bacterióloga, Doctora en Genética. Profesora Asociada del IGH.