Medicamentos para la Diabetes tipo 2, Sulfonilureas

Son secretagogos de la insulina, pues estimulan su liberación de las betacélulas prancreáticas, indicadas en el manejo inicial de diabéticos tipo II. Tienen una serie de interacciones medicamentosas. Pueden potenciar su acción hipoglicemiante las siguientes drogas: AINE, sulfas, cloramfenicol, warfarina, betabloqueadores, y miconazol. O disminuir su eficacia hipoglicemiante: tiazidas, fenitoína, anticonceptivos orales, corticoides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, ácido nicotínico, calcioantagonistas e isoniazida.

Los medicamentos mencionados son a menudo utilizados en diabéticos, sin que se observen generalmente problemas, lo que indica que son interacciones de poco significado. En casos de trauma, infección severa, cirugía o estrés de cualquier tipo podría requerir el uso transitorio de insulina, al igual que cuando hay severa descompensación o cetoacidosis diabética. Ha sido utilizada en diabetes gestacional, pero sólo en el tercer semestre. Entre nosotros, la sulfonilurea más tradicional es la glibenclamida –o gliburida- cuya marca original es el Euglucón. Agente de segunda generación ampliamente usado, tiene menores efectos secundarios que los de primera generación (tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida). Fue incluido en el estudio UKPDS. Generalmente se utiliza una dosis entre 5 y 10 mg antes de las comidas, aunque en adultos mayores se pueden usar dosis menores, y nunca se debe sobrepasar los 20 mg diarios.

La clorpropamida –Diabinese- es de larga acción y es el único de las sulfonilureas de primera generación que todavía se utiliza. La glipizida no se encuentra en nuestro medio y la gliclazida (Diamicrón) no está incluida entre los medicamentos del Plan Obligatorio de Salud colombiano. La glimepirida (Amaryl) es una sulfonilurea de tercera generación que si está incluida en el POS, y puede liberar la insulina de manera más fisiológica que los medicamentos anteriores y posiblemente es más seguro desde el punto de vista cardiovascular, aunque no está demostrado.

Aunque su dosis varía entre 2 y 8 mg diarios, usualmente la de 4 mg es la dosis efectiva más alta. Se administra una vez al día, con el desayuno. La ADA considera que las sulfonilureas (o las meglitinidas, cuando la hiperglicemia es postprandial) son de segunda elección, para añadir a metformina, no reemplazarla.

Meglitinidas

Son secretagogos insulínicos de corta acción, que al administrarse de manera preprandial, tres o cuatro veces al día, logran una liberación más fisiológica de insulina, menos riesgo de hipoglicemia y son especialmente utilizadas en aquellos pacientes con mayor problema de hiperglicemia postprandial. Su efi cacia glicémica es posiblemente menor que el de las sulfodrogas. En general, tienen las mismas contraindicaciones y advertencias de las sulfonilureas, aunque además presentan interacciones con los inhibidores de la CYP3A4, como la claritromicina, ketoconazol, miconazol y eritromicina. La replaginida (Novonorm) se da entre dos y cuatro miligramos por dosis, sin sobrepasar los dieciséis miligramos. La nateglinida (Starlix) se da en dosis de 120 mg tres a cuatro veces al día, preprandial.

Tiazolidinedionas (glitazonas)

Estas drogas mejoran la respuesta insulínica en las células blanco –como músculo y grasa- sin aumentar la cantidad de insulina segregada y son inhibidoras del PPAR (receptores nucleares). La troglitazona fue la primera de ellas, pero hizo mutis por el foro debido a complicaciones hepáticas. Actualmente se utilizan la pioglitazona (Actos, Takeda/Lilly y Glucemín) y la rosiglitazona (Avandia, GSK). Estas drogas se han usado como monoterapia o terapia combinada, en el manejo de la diabetes 2 y en sus primeros meses de uso se debe monitorizar la función hepática.

La rosiglitazona

Conocida entre los diabetólogos como Rosi, lucía muy bien6-8. Un nuevo mecanismo que mejoraba la sensibilidad periférica de la insulina, al tiempo que tenía efectos anti-infl amatorios que sugerían disminución de macroangiopatía aterosclerótica. Dos estudios (DREAM Y ADOPT) mostraron la prolongación del periodo de una diabetes tipo II controlada, antes de necesitarse la insulina, y en franca ventaja sobre la gliburida (glibenclamida) y la metformina, con efecto potenciado por las dos últimas, especialmente por la metformina, lo que dio lugar al medicamento de combinación llamado Avandamet, de la misma Glaxo-SK. Pero además, la medicalización de la intolerancia a la glucosa con la Rosi prevenía la aparición de la diabetes. Se reducían los factores inflamatorios, de aumentaba la adiponectina, se reducían los lípidos, aunque con los riesgos de retención de líquidos (aumento de peso, predisposición a la falla cardiaca) y aumento de riesgo de fracturas en extremidades superiores de las mujeres. Al parecer servía para prevenir el Alzheimer y para potenciar algún quimioterápico para el cáncer de seno.

Una publicación del New England Journal of Medicine fue el escenario de una meta-análisis de cuarenta y dos estudios realizado por científicos de la Clínica Cleveland, que concluyó que hay un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de infartos, en los pacientes tratados con la rosiglitazona.

En los estudios había unos veintiocho mil pacientes, de los cuales quince mil quinientos sesenta tomaban Avandia. Los investigadores hallaron que el riesgo de ataque cardíaco aumentó en 43% en los que tomaban este antidiabético y hubo un aumento de 64% en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, en comparación con los pacientes que no lo tomaron. Entre los pacientes con Rosi, ochenta y seis tuvieron ataques cardiacos, en comparación con setenta y dos que no tomaban el medicamento. Treinta y nueve de estos pacientes murieron por causas cardiovasculares, comparados con veintidós que no recibían el medicamento. Ante el natural desconcierto que dicha publicación generó entre los pacientes, médicos, autoridades sanitarias y la propia industria, Home y colaboradores resolvieron realizar a toda prisa un análisis interino del estudio RECORD, que salió publicado en la misma revista. Sin embargo, tal vez por el escaso número de pacientes con problemas cardiovasculares que venían recibiendo la medicación, no fue posible ni negar ni afirmar el problema. Aunque este estudio estará terminado en unos pocos años, la casa GSK afi rmó que debido a la noticia, muchos pacientes incluidos en RECORD estaban retirándose, lo que haría más difícil llegar a conclusiones.

En el Journal han aparecido tres editoriales que denotan preocupación y llaman a la cautela. Sin embargo, el editorial de Narran es bastante radical: ¿qué deben hacer los médicos?: no se debe usar la Rosi en el manejo de la diabetes, pues causa un exceso del 8% de riesgo de enfermedad cardiovascular severa o de muerte por estas causas. Hay que recordar que hay muchas clases de hipoglicemiantes, incluyendo varios medicamentos clásicos, buenos y baratos, cada clase con su grupo específico de efectos colaterales. Aunque la Rosi muestra ventajas sobre la glibenclamida y la metformina, ni estas, ni la pioglitazona hasta ahora, han mostrado los problemas que ahora enfrenta la primera.

Una encuesta que llevó a cabo el visitado portal médico Medscape entre los profesionales de la salud arrojó los siguientes resultados: 32% han instado a sus pacientes para que sigan tomando la rosiglitazona, sobre la base de que consideran que la prensa le da mucha publicidad a los estudios negativos y de que además, los beneficios de tomarla son superiores a los riesgos; un 20% están preocupados y han formulado drogas alternativas, mientras que otro 23% ha hecho lo mismo (formular otro medicamento), aunque están de acuerdo con el primer, el de que la prensa publicite más los resultados negativos.

Finalmente, 7% afirmaron que no habían tenido que aconsejar a sus pacientes sobre el tema y otro 15% no tenían ninguno de sus enfermos en tratamiento con la rosiglitazona. Es decir que del total de médicos que tomaron alguna posición al respecto de la información publicada, las tres cuartas partes decidieron suspender la rosiglitazona y prescribirles otro medicamento.

Las glitazonas serían para uso como una tercera droga (o insulina en monodosis nocturna), aunque aún está aprobada como monoterapia en obesos (con resistencia a la insulina), pero con limitaciones, como no usar en coronarios, pacientes a riesgo de osteoporosis, o con insuficiencia cardiaca. El exenatide no está aprobado para uso asociado a gritazonas. La droga que nosotros preferimos como tercera –paso que sería previo a insulinaización total- es la insulina (NPH, a las 10:00 p.m., Glargina o detemir, a cualquier hora, aunque preferimos en la noche). Las hiperglicemias –en ayunas especialmente- se deben, o a hipoglicemias nocturnas, o a la hiperglicemia del alba, debida al aumento en la madrugada de hormonas contrarreguladoras de la insulina, como la hormona del crecimiento y el cortisol. La hiperglicemia post-hipoglicemia (o efecto Somogyi), se debe a la acción hiperglicemiante de las hormonas contrarreguladoras.

Inhibidores de la alfa-glucosidasa

Estas drogas prolongan la absorción de los carbohidratos, pero la inducción de flatulencia –algo parecido a lo que sucede con la colestiramina- limita su uso. Por esto, hay que hacer titulación de su dosis para reducir la intolerancia gastrointestinal. Su efecto sobre la glicemia es modesto y su efecto es primordialmente sobre las hiperglicemias postprandiales. El agente más conocido es la acarbosa (Glucobay). Su dosis comienza desde 12.5 mg con el primer trago de comida, tres veces al día, y se va aumentando hacia 25-50 mg, e incluso hasta 100 mg.

La acarbosa –el primer inhibidor de la alfa-glucosidasa aprobado por la FDA, disminuye la absorción y la biodisponibilidad de la digoxina, del propanolol y de la ranitidina. Algunas drogas reducen su efecto hipoglicemiante, con los diuréticos, corticoides, fenotiazinas, tiroxina, estrógenos y anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, calcioantagonistas, isoniazida y enzimas digestivas. Si se llegara a producir una reacción hipoglicémica durante la administración de acarbosa asociada con hipoglicemiantes orales o insulina, es necesario administrar glucosa en ver de sucrosa, ya que la acarbosa retarda la hidrólisis de esta última. Otro inhibidor de alfa-glucosidasa es el miglitol (Glyset). Quizá podrían usarse como tercera droga.

Preparados de combinación

Existen el mercado productos que combinan glibenclamida y metformina (como el Glucovance y el Bi-Euglucón) y otros que lo hacen con la rosiglitazona y la metformina (como el Avandamet). La única ventaja de estas combinaciones es que evitan el consumo de mayor número de tabletas. Se presentan en diferentes concentraciones.

 

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