La Teoría del Prión, Insomnio Fatal (IF)

Cerca de 20 casos entre parientes y 7 casos esporádicos no familiares totalizan la estadística actual de esta rara variedad de enfermedad por priones. La mutación se ha encontrado casi siempre en el codón 178 incluyendo cambios en metionina y valina. La edad de presentación varía entre 25 y 61 años con un promedio de 48 y la muerte ocurre generalmente entre 1 y 2 años.

La forma de presentación característica consiste en insomnio intratable por periodos prolongados de semanas a meses. El insomnio es seguido por disautonomía, ataxia y signos y síntomas por lesión variable de la vía piramidal y extrapiramidal conservando relativamente las funciones cognoscitivas hasta períodos avanzados.

La disautonomía puede incluir alteraciones episódicas de la presión sanguínea, de la frecuencia cardiaca y respiratoria y de la temperatura. El electroencefalograma muestra enlentecimiento difuso más que descargas periódicas. (Lea también: La Teoría del Prión, Manifestaciones Clínicas)

Un estudio de sueño es de valor para documentar el acortamiento del tiempo del sueño total cuando el insomnio no es clínicamente evidente. La tomografía por emisión de positrones (PET) muestra una reducción de la actividad metabólica y del flujo sanguíneo regional en la región talámica.

Los hallazgos neuropatológicos incluyen pérdida neuronal y astrogliosis muy severa en los núcleos anteroventral y dorsomedial del tálamo y menor en las olivas inferiores y en el cerebelo.

La vacuolización puede ser mínima o estar ausente en los casos típicos. La PrP proteasa resistente se detecta en el cerebro de los pacientes afectados pero usualmente está presente sólo en pequeñas cantidades restringidas al tálamo y al lóbulo temporal.

Encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJ)

La EEB se identifica por primera vez en Inglaterra entre 1985-86 y de manera muy rápida se propagóextensamente por el Reino Unido convirtiéndose en la zoonosis más impactante al finalizar el siglo XX.

El temor que ha generado no sólo en Europa, explica por qué hacia 1994 el Reino Unido había eliminado 100.000 bovinos, casuística que en 1998 asciende a 170.000 tratando de limitar su propagación.

En el lapso 1986-1992 el brote inglés se presentó así: 1986—16 casos, 1987—51.000, 1988—28.000, 1989—7.000, 1992—36.000, evidenciando algunos altibajos antes de iniciar su declive hacia 1993 cuando se registraron 35.000 casos.

En el año 2002 hasta noviembre se han verificado 873 reses positivas. Las dificultades iniciales para comprender el problema y el prolongado periodo de incubación de esta entidad, que se estima ahora entre 2 y 8 años y aún más, permitieron que cerca de 1.000.000 de bovinos que incubaban la enfermedad pasaron al consumo humano y que las exportaciones inglesas de ganado continuaran, totalizando más de 50.000 reses en el periodo 1985-89 a diferentes países como Dinamarca, Las Islas Malvinas, Italia, España, Omán, Portugal y otros, en varios de los cuales poco a poco la EEB comienza a detectarse.

Alemania ha encontrado en 2001 los primeros casos de vacunos enfermos.

Hasta finales de junio de 2002 Dinamarca ha informado ocho casos, Italia 58 casos, Holanda 36 vacas afectadas, Eslovaquia 10, República Checa 2, Polonia un caso y sucesivamente aparecen nuevos registros inclusive fuera de Europa como son los cuatro casos en Japón (en la isla Hokkaido) y uno en Israel.

En España la primera vaca afectada aparece en noviembre/ 2000 y de los 182 casos declarados como el total actual 98 se identificaron entre enero y octubre de 2002. Irlanda ya demostró 1108 animales enfermos, 266 de ellos entre enero y noviembre de 2002.

En Francia desde 1993 se han detectado 710 casos de EEB, 191 este año (enero-noviembre/2002) y en Portugal la curva fue ascendente entre 1994 y 2000, cuando comenzó a decrecer, con los 60 positivos que ha tenido este año (hasta XI/2002) totaliza 700 casos. La enfermedad ataca selectivamente animales mayores de 20-24 meses.

Clínicamente además de ataxia y temblor el animal presenta excitabilidad, cambios de comportamiento, agresividad, hiperestesia (que ha valido el calificativo de “vacas locas”), cuadro similar al de la oveja o la cabra con scrapie y en cierta medida parecido también al que presentan las personas con ECJ y con Kuru.

Pero no sólo es semejanza clínicamente, el cambio espongiforme por ejemplo es indistinguible tanto en microscopio de luz como electrónico si se mira el cerebro de una “vaca loca”, el de un paciente con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica o el de un primate con ECJ experimental.

Muy cercana si no idéntica a la EEB es la encefalopatía que ha motivado el sacrificio de numerosos búfalos y la que se conoce como encefalopatía caquectizante del venado y del alce. No se conoce transmisión al hombre a través de estas especies de cérvidos.

La epizootia de EEB:

Según la opinión mejor respaldada ha sido causada por la utilización de comida para vacunos elaborada a partir de ovejas infectadas con scrapie. Los tejidos que además del encéfalo y la médula espinal han demostrado ser infectantes son los ojos (retina), ganglio trigeminal y ganglios paraespinales, la médula ósea y el ileo terminal.

La resistencia que han demostrado los priones a diferentes métodos de esterilización o inactivación ha llevado a utilizar temperaturas hasta de 2.500 grados Fahrenheit para la incineración de los animales afectados.

Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt- Jakob (vCJ).

El 6 de abril de 1996 la revista Lancet nos trajo la preocupante noticia de que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tiene una nueva variante que cada vez más está demostrando que su causa es el consumo de derivados de animal afectado por EEB.

Esta entidad, que en breve lapso afectó los primeros once jóvenes ingleses muy ligados al ordeño en diversos hatos, totaliza 122 casos hasta junio 30/2002 de vCJ sólo en el Reino Unido, en Francia 6 (4 hombres, 2 mujeres).

El primer caso en Hong Kong, una mujer de 35 años fallecida el 20 de febrero de 2002 vivió en Inglaterra entre 1985 y 1992 y luego entre 1997 y 2001; el mismo antecedente tiene la mujer de 22 años identificada con esta demencia en Florida (USA) en abril de 2002.

En América Latina y específicamente en nuestro país no se ha presentado la vCJ y tampoco hay registro de casos de EEB. El promedio de edad al morir ha sido de 28 años con una duración de la enfermedad entre 6 y 14 meses.

Estos casos se diferencian de la ECJ esporádica además porque se presentan en personas jóvenes que tienen frecuentemente anormalidades comportamentales con depresión, ansiedad, labilidad emocional y síntomas sensoriales con disestesias o parestesias dolorosas como síntomas iniciales.

Posteriormente desarrollan ataxia seguida de trastornos cognoscitivos progresivos hasta la demencia, mioclonias, corea o distonía.

El EEG no muestra las típicas ondas periódicas trifásicas de la ECJ esporádica y familiar y en la RNM cerebral se aprecia aumento de señal en el pulvinar e histopatológicamente abundantes placas en el cerebro similares a aquellas vistas en el Kuru y en las otras variedades de ECJ (Cuadro 5).

Para facilitar la identificación de caso planteamos en el Anexo 1 el diagnóstico diferencial entre la vCJ y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica.

En el anexo 2 protocolizamos la vigilancia y control de la vCJ, y en el Anexo 3 consignamos los centros de referencia seleccionados por la OMS El texto del Decreto que ordena todo lo relacionado con Prevención de la vCJ, apuntando claro está a bloquear la cadena de transmisión, impidiendo así su penetración a nuestro país está en proceso, muy seguramente regirá desde comienzos del año 2003.

Cuadro 5. Criterios diagnósticos para ECJnv. Modificado de Will RG, 2000

Prevención y control

Para prevenir las enfermedades de etiología priónica y en primer lugar la nueva variante de Creutzfeldt Jakob es necesario romper la cadena de transmisión, para eso el ejemplo ya existe y lo anotamos antes al referirnos a la desaparición del Kuru tras el abandono del canibalismo por parte de las etnias afectadas en la Nueva Guinea.

El Comité consultivo para Encefalopatía Espongiforme (SEAT) del Departamento de Salud Inglés acepta en enero 18 de 1999 la relación entre la aparición en 1996 de vCJ y el consumo de derivados de reses afectadas con EEB; circunstancia que diez años antes (febrero 27/89) el mismo comité negaba vehementemente. Textualmente estas fueron sus comunicaciones: “The risk of transmission of BSE to humans appears remote.

It is most unlikely that BSE will have any implications for human health” (1989). “Many scientist, as well as the Spongiform Encephalopathy Advisory Committee (SEAC), believe that the most likely explanation for this disease (vCJ) is that it has been caused by eating parts of cattle infected with BSE” (1999).

Como además del sistema nervioso se ha visto comprometido el tejido linforreticular que ha sugerido que los productos sanguíneos pueden ser otro vehículo para la infección, por ello en USA se han prohibido las donaciones de sangre de quienes hayan vivido a partir de 1980 siquiera 6 meses en el Reino Unido; norma que se revisará y ampliará en proporción con la incesante extensión del problema a otros países pero también teniendo en cuenta que hasta ahora no se ha demostrado transmisión de vCJ a través de transfusión sanguínea.

Afortunadamente en nuestros hatos colombianos no se ha detectado hasta el momento la presencia de la EEB:

Para evitar que esto ocurra con la consecuente transmisión a humanos la mayor responsabilidad recae en las autoridades sanitarias encargadas de vigilar la importación de ganado, de cárnicos y otros derivados.

En segundo lugar epidemiólogos y neurólogos deben estar muy atentos para identificar y denunciar cualquier caso que consideren confirmado o probable de vCJ propiciando así un manejo apropiado y contribuyendo al mejor control. Para facilitar el cumplimiento de este propósito incluimos en esta publicación los Anexos 1, 2, y 3.

No se cuenta hasta ahora con tratamiento eficaz para las enfermedades causadas por priones; si toda la información acumulada es correcta, la solución podría llegar cuando se descubra la manera de bloquear la transformación de la PrPc en PrPsc.

En cuando al mañana, el futuro de la Teoría Prión, cuya interrogación en el título de esta publicación tenemos que mantener, es en este momento y más que antes un enigma que por fortuna ha suscitado muy amplia atención de la comunidad científica, lo que genera fundada esperanza de que los numerosos interrogantes lograrán una respuesta.

En un sendero tan espinoso es comprensible tropezar con sofismas y planteamientos herejes que tras serios debates se van superando.

Subconscientemente acabo de recordar el título de la conferencia que ante nuestra Academia de Ciencias Don Eduardo Brieva presentó el 17 de abril de 1996, “Qué tan lejos estamos de Andrómeda”. Nos enseñó que es un tramo muy largo; queremos creer que la distancia que nos separa de la total comprensión de los Priones sea más corta.

Bibliografía

• • Alpers MP, Gajdusek DC. Ono SG. Bibliography of Kuru – NIH – 1975.
• Andrews NJ, Farrington CP, Cousens SN, Smith PG, Ward H, Knight RSG, Ironside JW, Will RG. Incidence of variant Creutzfeldt-Jakob disease in the UK . Lancet 2000 356: 481-482.
• Beauvais P, Billette de Villemeur T, Maladie de Creutzfeldt Jakob et autres Maladies a Prion. 1996. Medicine Sciences- Flammarion-Paris.
• Beck E, Bak IJ, Christ JF, Gajdusek DC, Gibbs CJ, Hassler R. Experimental Kuru in the spider monkey- Brain 1975: 98: 595.
• Beck E, Daniel, PM, Gajdusek , DC . A comparison between the neuropathological changes in kuru and in scrapie, a system degeneration. In Proc Vth International Congress of Neuropathology. Zurich , 1965; 213-218.
• Bernoulli C. Siegfried J. et al. Danger of accidental person to person transmission of Creutzfeldt-Jakob disease by surgery. Lancet 1977; february 26 p. 478.
• Bessen R.A. Neurodegenerative Prion Diseases. Science & Medicine 1996. September/october. p 12-21.
• Bolis Cl, and Gibbs CJ. Proceedings of an International Roundtable on Bovine Spongiform Encephalopathy. Summary Report and Recommendations. J Am Veterinary Med Assoc. 1990, 196: 1673-1690.
• Brown P. Bovine spongiform encephalopathy and variant Creutzfeldt-Jakob disease. BMJ 2001; 322:841-844.
• Brown P. The clinical epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in the contest of Bovine Spongiform Encephalopathy. En R. Bradley et al (Eds). Subacute spongiform encephalopathies 195-202. 1991 ECSC, EEC,EAEC, Brussels and Luxembourg . Printed in the Netherlands .
• Brown P. Transmissible spongiform Encephalopathies in Humans: Kuru, Creutzfeldt-Jakob and Gerstmann-Straussler- Scheinker disease. Can J Vet Res 1990; 54: 38-41.

Referencias

• Brown P, Galvez S, Goldfarb, JG. Familiar Creutzfeldt- Jakob disease in Chile is associated with the codon 200 mutation of the PrPN amyloid precursor gene on chromosome 20, J. Neurol Sci 1992: 112:65-67.
• Brown P, Preece M, Brandel J.P. et al. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease at the millennium. Neurology 2000; 55: 1075-1081.
• Bruce ME, McConnell I, Will RG, Ironside JW. Detection of variant Creutzfeldt-Jakob disease infectivity in extraneural tissues. Lancet 2001 358 (9277): 208-209.
• Bruce ME, Will RG, Ironside JW, et al. Transmissions to mice indicate that new variant CJD is caused by the BSE agent. Nature 1997. 6650: 498-501.
• Brumfield J.G. One without the other javoel 35 @ hotmail.com. Oct. 14/2001.
• Budeck H., Aguzzi, A., Brown, P et al. Neuropathological diagnostic criteria for Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and other human spongiform encephalopathies (prion diseases). Brain Pathology 1995; 5: 459-66.
• CDC. Probable variant Creutzfeldt-Jakob disease in a US resident – Florida 2002. MMWR oct. 18, 2002, 51 (41): 927-929.
• Chandler RL. Encephalopathy in mice produced by inoculation with scrapie brain material. Lancet 1961; 1: 1378- 1379.
• Chiesa R, Harris DA. Prion Diseases: What is the neurotoxic molecula? Neurobiology of Disease 2001; 8, 743-763.
• Colegial C, Silva F, Pérez C y col. Encefalopatía por priones. Rev. Fac.Med. UN.Col 1999, 14(1): 13-20.
• Collee JG. Foodborne Illness. Bovine spongiform encephalopathy. Lancet, nov. 24, 1990, 336:1300-1303.
  • Collinge J. Variant Cretzfeldt-Jakob disease. Lancet 1999; 354:317-323.
• Collins S, Boyd A, Fletcher A, et al Recent advances in the pre-mortem diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. J. Clin Neurosci 2000 7(3): 195-202.
• Cousens SN, Linsell L, Smith PG, et al. Geographical distribution of variant CJD in the UK (excluding Northern Ireland). Lancet 1999 353:18-21.

Fuentes

• Crawford MA, Budowski P, Drury P et al. The nutricional contribution to Bovine Spongiform Encephalopathy. Nutr. and Health 1991, 7: 61-68.
• Creutzfeldt HG-Ueber eine eigenartige Erkrankung des Zentralnervensystem- Z ges Neurol Psychiat 1920,57:1-18.
• Cuillé J., Chelle, PL. La maladie dite tremblante du mouton est-elle inoculable? CR Acad Sci (París) 936; 203: 1552- 1554.
• Dealler S. vCJD: The epidemic that never was? deal@ airtime.co.uk – oct.15/2001.
• Dearmond SJ, Kretzschmar HA, Prusiner SB. Prion diseases. en Greenfield´s Neuropathology-David I Graham & Peter L. Lantos (eds) seventh edition 2002 Arnold Vol. 2 p.273-323.
• Diener TO, Mc Kinley MP, Prusiner SB. Viroids and Prions Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 52220-52224.
  • Domich L. Patologías tipo prión. Rev. Neurol (Barc) 1996; 24 (131): 785-802.
• Duffy Ph, Wolf J., Collins, G. et al. Possible person to person transmission of Creutzfeldt-Jakob disease. New England J Med 1974; 291: 692.
• Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras encefalopatías espongiformes transmisibles – guía de información y recomendaciones. (Protocolo español elaborado por un Comité de 12 miembros coordinado por el Dr. Juan Fernández Martín). Abril 2001.
• Epstein LG, Brown P. Bovine spongiform encephalopathy and new variant of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 1997; 48: 569-571.
• Gajdusek DC. Gibbs, CJ., Alpers, M. Experimental transmission of a Kuru-like syndrome to chimpanzes. Nature 1966; 209: 794-796.
• Gajdusek DC, Gibbs, CJ, Collins G, Traub RD. Survival of Creutzfeldt-Jakob Disease virus in formal fixed brain tissue New Engl J Med 1976; 294: 553.
• Gajdusek DC. Gibbs CJ Jr, Alpers M. Slow, Latent and Temperate virus infections- NINDB Monograph No. 2 Washington DC. 1965.

Referencias Bibliográficas

• Gajdusek DC. Gibbs, CJ Jr., Asher , MD. , et. al. Precautions in medical care of and in handling materials from patients with transmissible virus dementia, Creutzfeldt-Jakob disease. New England J Med 1977; 297: 1253-1258.
• Gajdusek DC. Gibbs, CJ Jr. Transmission of two severe (subacute) spongiform encephalopathy of man, kuru and CJD to new world monkey. Nature 1971; 230: 180-191.
• Gajdusek DC. Goldfarb LG. Bibliography of Viliwisk Encephalomyelitis in the Iakut people of Siberia NIH 1986 y 1992.
• Gajdusek DC. Infectious amyloids: Subacute Spongiform Encephalopathies as transmissible cerebral amyloidoses. En Fields Virology, Third Edition-edited by BN Fields, DM Knipe, PM Howley et al. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1996. Chapter 91 p.2851-2900.
• Gajdusek DC. Slow infections with unconventional viruses. The Harvey Lectures, Series 72. Academic Press, New York 1976.
• Gajdusek DC. Slow Virus Diseases of the central nervous system. Am.J.Clin.Path. 1971; 56: 320.
• Gajdusek DC. Unconventional viruses and the origen and disapearance of Kuru. Nobel lecture 1976. Dec 13th. In Les Prix Nobel 1976; 167-216 Stockholm : Nobel Foundation. PP Norstedt & Soner, 1976.
• Gajdusek DC. Unconventional viruses and the origen and disappearance of Kuru. Science 1977; 197: 943 (2 september).
• Gajdusek DC., Vincent Zigas 1920-1983 – in memorian- Neurology 1983; 33: 1199-1200.
• Gajdusek DC., Zigas V. Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea . The endemia ocurrence of “Kuru” in the native population. N. Enge J Med 1957; 257: 974-978.
• Gálvez S, Masters C, Gajdusek DC . Descriptive epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in Chile . Arch Neurol 1980; 37:11.
• Gambetti P. Pathology of human prion diseases. American Academy of Neurology, 2000. Annual Education Program.
• Gertz HJ Henkes H, Cervos-Navarro J. Creutzfeldt-Jakob disease: Correlation of MRI and neuropathological findings. Neurology 1988; 38: 1481-1482.

Fuentes Bibliográficas

• Gibbs CJ, Gajdusek DC , Asher, DM, et al. Creutzfeldt-Jakob disease (spongiform encephalopathy): transmission to the chimpanze. Science 1968; 161: 388-389.
• Gibbs CJ, Gajdusek DC , Experimental subacute spongiform encephalopathies in primates and other animals. Science 1973; 82: 67-68.
• Prusiner SB. Prion Biology and Diseases. American Academy of Neurology 2000 –Annual Education Program.
• Prusiner SB, Scott M, Foster D. Et al. Transgenic studies implicate interactions between homologous PrP isoforms in scrapie prion replication- Cell 1990; 63: 673-686.
• Report of a WHO consultation on clinical and neuropathological characteristics of the new variant of CJD and other human and animal transmissible spongiform encephalopathies. With the participation of the Office International des Epizooties (OIE) Geneva , Switzerland 14 to 16 May 1996 . p. 1-19.
• Reuber M. Creutzfeldt´s patient did not have Creutzfeldt- Jakob disease. mreuber @ doctors.orguk – oct. 26/2001.
• Roos RP. The Prion Diseases. American Academy of Neurology Annual Meeting 2001; 5:73-81.
• Sánchez E, Toro G, Uribe CS. Enfermedades causadas por priones. En fundamentos de Medicina – Neurología 6ª. Edición- Uribe CA, Arana A, Lorenzana P. (eds) CIB Medellín, 2002 p. 291-298.
• Schroter A., Zerr I., Henkel K, et al. Magnetic resonance imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 2000; 57 (12): 1751-1757.
• Sigurdsson B. Rida, a chronic encephalitis of sheep with general remarks on infections which develop slowly and some of their special characteristics. Br Vet J. 1954; 110: 341-354.
• Spencer MD, Knight RSG, Will RG. First hundred cases of variant Creutzfeldt-Jakob disease: retrospective case note review of early psychiatric and neurological features BMJ, 2002; 324: 1479-1482.
• Tan L, Williams M.A. Khan MK. et al. Risk of transmission of Bovine Spongiform Encephalopathy to Human in the United States . JAMA 1999; 281: 2330-2339.

Otras Bibliografías

• Tateishi J, Ohta M., Koga M. et al. Transmission of chronic spongiform encephalopathy with kuru plaques from humans to small rodents. Ann Neurol 1979; 5: 581-584.
• Toro G. Demencia – Priones y Enfermedades Priónicas. En Instituto Nacional de Salud 1917-1997. Una Historia, un compromiso. G.Toro, C.A. Hernández, J. Raad (eds) Imprenta INS. Santa Fe de Bogotá 1998 P.319-328.
• Toro G. Demencia – Priones y Enfermedades Priónicas. Referencia especial a las “vacas locas” Rev. Acad Colomb. Cienc: Vol XXI Número 80 1997; 229-236.
• Toro G. Priones y enfermedades priónicas. Conferencia ante Capítulo Antioqueño de la Sociedad Neurológica de Colombia. Medellín, Julio 30, 2002.
• Toro G. Priones y enfermedades priónicas – Conferencia ante la Academia de Medicina de Medellín – Julio 31, 2002.(Ver texto en Anales de la Academia – 2002).
• Toro G. La Teoría Prión de Stanley Prusiner – estado actual. Curso de actualización en Neurociencias organizado por Sociedad Neurológica de Colombia, Bogotá Agosto 30/02.
• Van Duijin CM, Delasnerie-Laupretre N. Masullo C, et al. Case-control study of risk factors of Creutzfeldt-Jakob disease in Europe during 1993-95. Lancet 1998; 351: 1081- 1085.
• Venters GA. New variant Creutzfeldt-Jakob disease: the epidemic that never was. BMJ 2001; 323: 858-861.
• Venters GA. Response to responses – george. venters @ lanarkshirehb. Scotohs.uk – Jan 8/2002.
•  Verity CM, Nicoll A, Will RG, et al. Variant Creutzfeldt-Jakob disease in UK children: a national surveillance study. Lancet 2000; 356: 1224-1227.
• Ward HJT. Surveillance of variant Creutzfeldt-Jakob disease in the UK Eurosurveillance 2000; 5 (9): 90-94.
• Watson CP. Clinical similarity of Alzheimer and Creutzfeldt- Jakob diseases. Ann Neurol 1979; 6: 368.
• Weihl CC. Roos RP. Creutzfeldt-Jakob disease- new variant Creutzfeldt-Jakob disease and Bovine Spongiform Encephalopathy. Neurologic Clinics 1999; 17: 835-859.

Otras Referencias

• Weissman C. The prion´s progress. Nature 1991; 349: 569-571.
• Wells GA, Scott AC, Johnson CT. A novel progressive spongiform encephalopathy in cattle. Vet Rec. 1987; 121: 419-420.
• WHO Working group international reference materials for diagnosis and study of transmissible spongiform encephalopahies (TSEs). http www.who.int/technology/biologicall
• Wientjens D.P.W.M, Davanipour Z, Hoffman A, et al. Risk factors for Creutzfeldt-Jakob disease; A reanalysis of casecontrol studies. Neurology 1996; 46: 1287-1291.
• Wilesmith JW, Ryan JB, Hueston WD. Hoinville LJ. Bovine spongiform encephalopathy: epidemiological features 1985 to 1990. Vet Rec 1992; 130: 90-94.
• Wilesmith JW, Wells GA, Cranwell, MP, Ryan JB. Bovine spongiform encephalopathy. Epidemiological studies. Vet Rec 1988; 123: 638-644.
• Will RG, Ironside JW. Commentary: Oral infection by the bovine spongiform encephalopathy prion. Proc Natl Acad Sci 1999 96: 4738-4739.
• Will RG, Ironside JW, Zeidler M, et al. A new variant of Creutzfeldt – Jakob disease in the UK . Lancet 1996; 347: 921-25.
• Will RG. New variant Creutzfeldt-Jakob disease: the critique that never was. rgw@ed.ac.uk – oct.22/01.
• Will RG, Stewart G, Zeidler M, et al. Psychiatric features of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Psychiatric Bulletin 1999; 23: 264-267.
• Will RG., Zeidler M, Stewart GE, et al. Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 2000; 47: 575-582.
• Zigas V, Gajdusek DC . Kuru-clinical study of a new syndrome resembling paralysis agitans in natives of the eastern highlands of Australian New Guinea. Med J Aust 1957; 2:745.
• Zeidler M. 14-3-3 cerebrospinal fluid protein and Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 2000 47: 683.
• Zeidler M, Sellar RJ, Collie DA et al. The pulvinar sign on magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 2000, 355: 1412-1418.

Otras Fuentes

• Zerr I. , Bodemer M., Racker S. et al.Cerebrospinal fluid concentration of neuron-specific enolase in diagnosis Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1995; 345:1609-1610.
• Zerr I, Brandel J-P, Masullo C, Wientjens D., et al. European surveillance on Creutzfeldt-Jakob disease: a casecontrol study for medical risk factors. J Clin Epid 2000 53: 747-754.
• Zlotnik L, Grant DP, Dayan AD. Transmission of Creutzfeldt- Jakob from man to squirrel monkey. Lancet 1974; 2: 435-438.