Doctor Roberto Montoya Araújo
En la enfermedad de Chagas el tratamiento etiológico hace referencia al empleo de quimio-terapia específica para combatir al Trypanosoma cruzi en el organismo, con el objetivo de erradicar la infección y de esta forma curar o detener el curso progresivo de la enfermedad.
Cuando comenzó a conocerse la magnitud del problema de la enfermedad de Chagas y a medida que fueron apareciendo medicamentos eficaces contra otras enfermedades infecciosas, una gran variedad de sustancias comenzaron a ser experimentadas para eliminar al T. cruzi en las infecciones humanas [1]. Los resultados obtenidos especialmente en animales de laboratorio y en casos agudos con el uso de arsenicales, antimoniales, derivados quinoleínicos, corticoides, sulfonamidas hipoglicemiantes y antibióticos, entre otros, no mostraron que ninguna de estas sustancias fuera capaz de eliminar la infección [1].
Después de que Packchanian sugiriera el uso del nitrofurazona en el hombre advirtiendo sobre la no desaparición de la infección, Brener [2] a comienzos de la década del 60, experimentó prolongando el tratamiento en ratones durante 53 días, logrando la cura parasitológica con lo que planteó la posibilidad de exaustación parasitaria de las formas tisulares por el mantenimiento de una concentración sanguínea de droga prolongada y letal para las formas flageladas que circularían en la sangre antes de nuevas localizaciones.
En 1961 Ferreira obtuvo excelentes resultados con el uso de la nitrofurazona en casos agudos [3], observando una regresión rápida de las manifestaciones clínicas y negativización parasitológica. Admi-tiendo los planteamientos de Brener, Coura et al. [3] utilizaron dicha droga en 10 chagásicos crónicos llamando la atención sobre la negativización serológica en dos individuos, la persistencia del xenodiagnóstico positivo en otro que no recibió el esquema terapéutico prolongado y sobre la toxicidad de la sustancia, con relación a lo cual destacan la importancia que tendría el advenimiento de derivados menos tóxicos de los nitrofuranos.
La investigación de numerosos análogos de los nitrofuranos llevó al hallazgo del nifurtimox (Bayer 2502, Lampit®), una droga tripanocida contra las formas tipomastigote y amastigote del T. cruzi, que ha mostrado ser efectiva tanto en la infección aguda, como en la crónica. La acción tripanocida del nifurtimox parece estar relacionada con la capacidad de esta droga de generar productos de reducción parcial del oxígeno (O2-, H2O2 y OH) [4], contra lo cual el T. cruzi se muestra parcialmente deficiente en mecanismos de defensa [5].
Otro nitro compuesto, un derivado 2-nitromidazol, el benznidazole (Rochagam®, Radanil®) constituye con el nifurtimox los únicos medicamentos actualmente reconocidos y comercializados como dro-gas anti T. cruzi. A pesar de las similitudes entre el modo de acción de nitrofuranos y nitroimidazoles en varias situaciones, el nifurtimox y el benznidazole pare-cen diferir en los mecanismos de toxicidad contra este parásito [4]. Algunos hallazgos sugieren que el efecto tóxico del benznidazole en el T. cruzi no depende de la formación de radicales libres de oxigeno [6] y se ha planteado la posibilidad de que la actividad de este medicamento no implique nitro-reducción sino que po-siblemente haya una acción inhibitoria directa en el DNA.
El nifurtimox y el benzonidazole han mostra-do capacidad de curar la enfermedad en una proporción entre 70 y 100% de los casos agudos tratados, no habiendo divergencias de opinión con relación a la indicación del tratamiento etiológico en la fase aguda de la enfermedad, durante la cual está claramente establecida la eficacia de la terapéutica específica. Aunque la evolución de los casos agudos usualmente es benigna, con una remisión gradual de los signos y síntomas, la enfermedad, especialmente en niños menores de 3 años, puede cursar con formas graves. El tratamiento en el periodo agudo se indica para prevenir complicaciones y evitar la persistencia de la infección, que podría en el futuro llevar a una cardio-patía o al aparecimiento de formas digestivas. En esta fase de la enfermedad los pacientes sintomáticos tratados muestran evidentes mejorías del cuadro clínico, remisión, al cabo de dos semanas de síntomas como el complejo de Romaña, chagoma de inoculación y la fiebre [7].
En la infección chagásica congénita el empleo del tratamiento etiológico muestra también una excelente respuesta, con negativización serológica y parasitológica en un porcentaje muy alto de los niños tratados (más del 90%), siendo al parecer mayor la proporción de niños con negativización serológica entre más precoz sea la instauración del tratamiento [8].
Con relación a la fase crónica, puede decirse que hay un consenso en cuanto a no indicar el tratamiento en los pacientes con la forma cardiaca con alteraciones graves o signos de repercusión hemodinámica, mientras ha habido una controversia en torno a la utilidad de dicha conducta terapéutica en los individuos crónicamente infectados, clasificados en la llamada forma indeterminada y en aquellos con compromiso cardiaco incipiente o con daño cardíaco instaurado pero sin repercusión hemodinámica [9, 10].
En esta fase de la enfermedad, el uso del medicamento ha estado a lo largo de los años subestimado por la falta de evidencia consistente con relación a la cura parasitológica y por el débil papel dado durante un tiempo al parásito en la génesis de la cardiopatía crónica.
Patogénesis de la cardiopatía chagásica y tratamiento etiológico en la fase crónica
La indicación del uso de las drogas tripanocidas en la fase crónica de la enfermedad de Chagas tiene que ver con el papel atribuido al parásito en la perpetuación del daño cardíaco. Entre las teorías que explican la cardiopatía crónica en la enfemedad de Chagas se destacan las ideas de Koberle, quien fundado en el hecho de que la inflamación del miocardio no siempre explicaba la hipertrofia observa-da en la cardiopatía chagásica, a comienzos de los 60 postuló a la denervación del sistema parasimpático como la causa principal de la cardiopatía chagásica. Esta teoría, sin embargo, no ha sido confirmada por otros estudios más recientes, donde no se ha identificado depleción neuronal severa en el corazón y el daño encontrado ha sido por el contrario atribuido al proceso inflamatorio y a fibrosis [11].
Hallazgos de estudios que comparan el grado de fibrosis e inflamación miocárdica en individuos en estados diferentes de la enfermedad, sugieren que la inflamación miocárdiaca juega un papel funda-mental en el desarrollo de la falla cardíaca [11], incluso posiblemente siendo la causa del daño neuronal. La patogénesis de dicho infiltrado inflamatorio ha sido atribuida en gran parte al papel de la auto-inmunidad [12] y a las reacciones cruzadas mediadas por antígenos comunes entre T. cruzi y la fibra miocárdica, como lo sugiere por ejemplo la evidencia presentada por Cunha- Neto et al. [13] [14], quienes hacen referencia a la identificación de clones de células T derivados de lesiones cardíacas de un paciente con cardiopatía chagásica crónica, que responden simultáneamente a la cadena pesada de la miosina cardíaca y a una proteína del parásito llamada B 13.
En el comportamiento de la enfermedad en su fase crónica son evidentes las diferencias en la frecuencia y la gravedad de la cardiopatía no solo entre regiones [15], sino entre individuos de una misma región, raza, grupo de edad, sexo y familia. Además de las diferencias entre las cepas [16] y entre las especies de vectores, la intensidad del parasitismo, ha sido propuesta, al lado de muchos otros factores, como uno de los posibles determinantes del estable-cimiento de las distintas formas clínicas de la enfermedad en su fase crónica. Macedo [17] se refiere también en este sentido al papel de la reinfección, el esfuerzo físico, factores que afecten la respuesta inmune y la desnutrición, así como Laranja y Dias llaman la atención sobre la importancia del inóculo y de la gravedad de la forma aguda [18] [19].
Si bien algunos trabajos han mostrado indicios a favor de la relación parasitemia-cardiopatía [20] [21], otros estudios que han explorado este aspecto no han mostrado ninguna asociación [22][23] y en general no hay estudios en este sentido claramente conclusivos. De cualquier forma resulta claro que el T. cruzi permanece en el organismo durante todo el proceso patogénico, siendo demostrada su presencia en sangre al realizar xenodiagnósticos o hemocultivos seriados en individuos crónicamente infectados de cualquier edad.
Aunque se reconoce la permanencia del parásito durante todo el curso de la enfermedad, la poca frecuencia con que en la fase crónica son hallados pseudoquistes parasitarios en tejidos y la desproporción entre el hallazgo de parásitos y la intensidad de la miocarditis, han sido siempre argumentos en contra de la hipótesis de que las lesiones miocár-dicas están directamente relacionadas con la presencia del parásito. Recientemente, sin embargo, la introducción de nuevas técnicas de inmunohisto-química y PCR, ha permitido demostrar una alta frecuencia de antígenos de T. cruzi y una mejor asociación con la inflamación miocárdica [11]. Higuchi et al. [24] demostraran por primera vez correlación entre la existencia de inflamación moderada y severa y la presencia de antígenos de T. cruzi en la miocarditis chagásica crónica humana. La cantidad de antígenos detectados y la intensidad de la inflamación es sin embargo desproporcional, observaciones que sugieren la existencia de un mecanismo de hipersensiblidad a través de un estímulo dado por la presencia del pará-sito. De esta forma se plantea un mecanismo de esti-mulación antigénica persistente a través de la fase cró-nica en la patogénesis de los cambios miocárdicos [12].
La reivindicación del parásito como un determinante de la perpetuación del daño cardíaco en la fase crónica de la enfermedad de Chagas, constituye un fundamento patogénico de gran importancia que para algunos respalda la indicación del tratamiento etiológico en esta fase de la enfermedad. Sin embargo aunque el acompañamiento por largo tiempo de pacientes crónicos tratados con nifurtimox o benznidazol, ha permitido verificar la cura parasitológica [25], poniendo en evidencia la actividad tripanocida de los medicamentos en la fase crónica, se reconoce en general que la eficacia del tratamiento con nifurtimox o benznidazol durante esta fase de la enfermedad cae a niveles bajos [26], todavía no bien definidos.
En los últimos años algunos estudios realiza-dos en Brasil y Argentina han mostrado resultados muy alentadores con relación a la efectividad del trata-miento con Benznidazole en menores de 15 años crónicamente infectados. En un ensayo clínico controlado realizado entre 1991 y 1995 en Argentina [27] se trataron 55 niños con benznidazol y 51 con placebo, demostrando en cuatro años de seguimiento una disminución significativa de los títulos de anticuerpos en las técnicas de HAI, IFI y ELISA en los pacientes tratados con benznidazol, mientras no se observaron cambios entre los tratados con placebo. Al terminar el tratamiento 62,1% de los pacientes trata-dos con Benznidazol en los que se había demostrado presencia de anticuerpos con el antígeno recombinante F29, fueron negativos en esta serología, mientras esta negativización no se observó entre los que recibieron placebo. El xenodiagnóstico al terminar el seguimieto fue positivo en 4,7% de los niños tratados con Benznidazol y en 51,2% de los controles.
Resultados semejantes fueron observados en un estudio similar realizado en Brasil en el mismo periodo de tiempo [28]. En esta ocasión 130 niños fueron aleatoriamente divididos en dos grupos, uno de los cuales recibió benznidazol por 60 días y el otro placebo. Tres años después del tratamiento 58% de los niños tratados con benznidazol y 5% de los que recibieron placebo fueron negativos en un test de ELISA que usa como antígeno un glicoconjugado de tripomastigote purificado y la media geométrica del título de anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta fue cinco veces menor en el grupo tratado con benznidazol.
La eficacia del tratamiento en la fase aguda y los efectos obtenidos con el tratamiento de niños y adolescentes crónicamente infectados frente a lo observado en adultos, ponen de manifiesto el papel del tiempo de infección como determinante de la eficacia del tratamiento parasitológico, con relación a lo cual se puede sugerir que entre más tiempo de infección los parásitos colonizarían mayor número de tejidos formando nidos de amastigotas, situación que dificultaría obtener una eliminación total de los parásitos del organismo [7].
En medio del escepticismo que hay con relación a la eficacia del tratamiento después de muchos años de infección, debe citarse un trabajo realizado recientemente por Viotti et al. [29] quienes refieren resultados muy a favor del uso del benznidazol en esta fase de la enfermedad. Los citados autores estudiaron la evolución clínica y serológica de 131 individuos chagásicos tratados y en 70 no tratados, y además de verificar, después de 8 años de segui-miento, mayor proporción de títulos bajos de anticuer-pos entre los tratados, los autores observaron que mientras en solo 4,2% de los individuos tratados aparecieron nuevas alteraciones electrocardiográficas, estos cambios se presentaron en 30% de los individuos que no recibieron el benznidazol.
Indicaciones del tratamiento etiológico
Con base en el análisis de las diferentes experiencias en el tratamiento de la infección por el T. cruzi y siguiendo las indicaciones de expertos, los Ministerios de Salud de Argentina y Brasil [30][31] recomiendan actualmente el tratamiento de la enfermedad de Chagas con benznidazol o nifurtimox en las siguientes situaciones clínicas:
1. Todo paciente en fase aguda.
2. Niños y adolescentes en fase indeterminada.
3. Pacientes adultos en fase indeterminada o con forma cardíaca incipiente asintomática.
4. Accidentes con material contaminado en laboratorio o durante cirugías.
5. Donante o receptor en transplantes de órganos.
El tratamiento está indicado también en la reactivación parasitaria en estados de inmunosupresión y en la fase aguda congénita tal como se indica en la fase aguda adquirida. En la mujeres embaraza-das y en los pacientes con trastornos neurológicos, hepáticos o renales severos se contraindica la utilización del medicamento.
Con relación al tratamiento de la forma inde-terminada o cardíaca incipiente, en el Brasil se recomienda el tratamiento en infecciones recientes (menos de diez años), en la práctica todos los niños y se señala que para adultos el tratamiento es viable incluyendo a aquellos con forma digestiva en términos de atención individual y no como programa de salud pública, lle-vando en consideración el cuidadoso acompañamiento que demanda el tratamiento y una vez que no es claro si la quimioterapia va a detener la progresión de la enfermedad [31].
El uso del nifurtimox o el benznidazol para tratar la enfermedad en las situaciones indicadas en Brasil y Argentina ha sido recientemente recomendado por expertos de los dos países para aplicación también en Colombia [32], anotando que debido a que la experiencia en el tratamiento de niños y adolescentes en la fase crónica es novedad en el país, los trata-miento iniciales deberán administrarse bajo protocolos sistematizados.
