Estado Actual Ateroesclerosis, Hiperlipidemias y Diabetes

Ponentes: Profesionales Asociación Colombiana de Diabetes.
Coordinador y Comentarista Académico Dr. Efraín Otero Ruiz

Introducción

Mario Sánchez-Medina, M.D.

El problema del colesterol y su implicación con la ateroesclerosis ha sido preocupación de científicos, trece de ellos merecedores del Premio Nobel. Desde su aislamiento en 1784, investigadores de áreas diversas de la medicina han estudiado esta pequeñísima molécula que tiene a su vez, 30 enzimas involucradas en su metabolismo. La propiedad más interesante es su absoluta insolubilidad en agua que lo hace letal en su efectos. Organismos multicelulares realizan el transporte de la molécula esterificando el esterol en cadenas de ácidos grasos y empaquetando estos ésteres dentro de núcleos hidrofóbicos que son las lipoproteínas del plasma.

La identificación en 1938 por Carl Müller de la hipertrigliceridemia familiar, permitió demostrar en 1970 la evidencia de dos formas, la heterocigótica y la homocigótica severa. Culminan las investigaciones con los hallazgos de Goldstein y Brown acreedores del Nobel de Medicina 1985, quienes gracias al hallazgo pionero en el cultivo de fibroblastos, establecen el papel enzimático en la biosíntesis del colesterol, secuencian los receptores a nivel molecular y caracterizan el genoma. Así se establece la acción aterogénica de las lipoproteínas de baja densidad.

En un esfuerzo del grupo médico de la Asociación Colombiana de Diabetes (ACD), de actualizar el concepto y los resultados de los recientes descubrimientos farmacológicos de los inhibidores de la HMG CoA reductasa, he querido que mentes jóvenes que están trabajando como docentes, residentes e internos de nuestra institución, dentro del plan de integración con la Universidad Javeriana traigan a ustedes, señores Académicos un mensaje sumamente conciso, tratando de hacerlo lo más sencillo en su comprensión y práctico en sus aplicaciones. Es un esfuerzo que hacen estos jóvenes de llegar al estrado de la máxima autoridad médica del país para demostrar que conocen en profundidad el tema y que por ello quieren presentarlo, mediante la lujosa y honrosa coordinación del Dr. Efraín Otero Ruiz, quien a su vez será el comentarista de esta sencilla presentación.

Síntesis y metabolismo de las lipoproteinas
Luis Carlos Sabbagh, M.D.
Las lipoproteínas son compuestos moleculares que cumplen funciones de transporte y metabolismo de los lípidos. Están constituidas por una parte lipídica que comprende moléculas de fosfolípidos, triglicéridos, colesterol esterificado y no esterificado; y por una parte proteínica compuesta por polipéptidos llamada apoproteína.

El centro de la molécula está compuesta por triglicérídos y colesterol esterificado que son lípidos no polares o insolubles en agua; y su superficie está conformada por colesterol no esterificado débilmente polar, fosfolípidos con un grupo polar superficial y no polar interno que los hacen parcialmente solubles; y por las apoproteínas que dan la contextura y solubilidad a la molécula. La proporción entre los diferentes componentes de su fracción lipídica y proteíca hacen la distinción entre las diferentes lipoproteínas.

El colesterol se sintetiza a partir del acetil CoA para formar acetoacetil CoA que por medio de una sintetasa forma hidroximetil-glutaril CoA que es reducido a mevalonato. Este paso es catalizado por la HMG CoA reductasa, que es la principal enzima que controla la conversión a colesterol. Es allí donde se regula a nivel citoplasmático la producción endógena de colesterol. Los pasos siguientes son secuencia biosíntética incluyendo la formación de escualeno para posteriormente entrar al ciclo del ciclopentanoperhidrofenantreno y posteriormente formar el colesterol.

El colesterol no esterificado está formado por un anillo ciclopentanoperhidrofenantreno unido a un grupo hidroxilo o alcohol que le da la solubilidad a la molécula. En el éster del colesterol el grupo alcohol es esterificado por un ácido graso saturado de cadena larga que hace eliminar una molécula de agua para formar un éster. Los triacilgliceroles están formados a partir de ácidos grasos de cadena larga y glicerol, o de glucosa por glicolisis siguiendo la vía de dihidroxiacetona o glicerofosfato. Están formados por tres cadenas radicales esterificadas de ácidos grasos unidos a un glicerol.

Cada lipoproteína plasmática contiene un grupo de proteínas específicas llamadas apoproteínas, con funciones específicas de síntesis, secreción y catabolismo lipoproteico. Numeradas alfabéticamente, las más importantes son:

Al, su función es activar la lecitina colesterol acil transferasa (LCA T), que esterifica el colesterol libre.
A2, inhibe la LCAT, activa la lipasa hepática.
B100, regula la síntesis y degradación del colesterol. Es la responsable de la unión de la lipoproteína de baja densidad al receptor periférico.
Cl C3, activan la LCAT.
C2, activa la lipoproteinlipasa que hidroliza los triglicéridos y libera ácidos grasos.

Las otras apoproteínas cumplen funciones de menor importancia dentro del metabolismo de las lipoproteínas.

Las lipoproteínas actualmente se clasifican por ultracentrifugación según su densidad. Los quilomicrones que son las de menor densidad, menos de 0.94 mg/dl, son lipoproteínas compuestas en un 98% de lípidos y un 2% de proteínas. Son ricas en triglicéridos que tienen su origen en la digestión y absorción intestinal de grasas. En menor proporción lipídica se encuentra colesterol esterificado, colesterol libre y fosfolípidos. Las apoproteínas presentes en esta molécula son la AIB48 que cumplen función estructural y la C2C3 que activan la LPL ylaLCAT.

Las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL, densidad 0.941,006 gm/ml, también son ricas en triglicéridos pero en menor proporción que los quilomicrones. Su fracción proteica comprende un IO% conformada por apoproteínas BE y C. Las lipoproteínas de baja densidad, LDL, densidad 1,0061,063, son ricas en colesterol esterificado y apoproteína B. Su fracción proteica comprende un 22%. Penetran en las células por lo que son las más importantes en la regulación del colesterol endógeno. Las lipoproteínas de alta densidad HDL, densidad 1,0631,21 gm/ dl, son ricas en apoproteínas A yC que comprenden un 52% de la molécula y su porción lipídica 48%. Es predominantemente fosfolípidos y en menor proporción colesterol esterificado. Realizan el trabajo de depuración del colesterol en los tejidos periféricos llevándolo al hígado para su destrucción parcial o excreción biliar.

Las respectívas dimensíones asociadas al estado polar o no polar de su superficie, condicionan su papel a nivel periférico. De esto se deriva que alteraciones en el equilibrio metabólico condicionan procesos patológicos cuyo resultado final será la arterioesclerosis. El metabolismo de las lipoproteínas se inicia con la biosíntesis de los quilomicrones a nivel intestinal. Los triglicéridos de la dieta se hidrolizan por acción de la lipasa pancreática y salesbiliares en ácidos grasos, glicerol y monoglicéridos, formando micelas mixtas desde las cuales los ácidos grasos se difunden con facilidad en la membrana intestinal. Los ácidos grasos de cadenas cortas se absorben directamente y pasan a la circulación para ser captados en las células hepáticas para ser captados por la circulación porta. Por otra parte, hay síntesis de triglicéridos a partir de la glucosa, monoglicéridos y ácidos grasos de cadena larga. Las pequeñas moléculas de estos triglicéridos se unen al colesterol y triglicéridos en el retículo endoplasmático liso, posteriormente se asocia a apoproteínas A yB producidas en el retículo endoplasmático rugoso, formándose quilomicrones nacientes que pasan a espacios intercelulares alcanzando el sistema linfático y posteriormente la circulación general a través del conducto torácico. La vida media de los quilomicrones es corta; depende de la lipoprotein lipasa LPL, que hidroliza los triglicéridos. Se encuentra en el endotelio de los capilares sanguíneos de diversos tejidos. Aquí es donde aparece por primera vez la HDL cumpliendo una de sus importantes funciones como es ceder la apoproteína C2 que activa la LPL a través de un mecanismo mediado por la insulina. Se degradan los triglicéridos del quilomicron en un 90OJoa ácidos grasos y glicerol que son transportados en mayor proporción a los tejidos y en menor proporción circulan libres. El resultado de este proceso, son unas partículas residuales llamadas remanentes de quilomicrón, compuestos por ésteres de colesterol y triglicéridos en bajas proporciones. Estas moléculas son captadas por receptores hepáticos que hidrolizan los ésteres de colesterol y los triglicéridos.

La vía endógena del metabolismo lipoproteico se inicia con la producción de VLDL en las células parenquimatosas del hígado. En el retículo endoplasmático rugoso, a nivel ribosomal, se sintetizan las apoproteínas que se unen a los componentes lipídicos predominantemente triglicéridos sintetizados a partir de lípidos exógenos pero también endógenos resultantes del metabolismo de los glúcidos. Posteriormente en el citoplasma se unen a las APO B y E, yen menor cantidad a la APO C para constituir las VLDL que entran a la sangre a través de los sinusoides hepáticos. Una vez han entrado a la circulación las VLDL, recíben las APO C2 proveniente de la HDL que estimula la liberación de la LPL que degrada los triglicéridos a nivel periférico. Al mismo tiempo se libera LCAT por la acción de la APO Al yAPO C3 provenientes del HDL. Esta enzima originada en el hígado esterifica el colesterol libre de la VLDL. El conjunto de estos procesos va acompafiado de la pérdida de apoproteína C originándose la lipoproteína de intermedía densidad rica en ésteres de colesterol, fosfolípidos yAPO ByC en menor cantidad. Esta molécula algunas veces se une a los receptores de LDL introduciéndose en las células hepáticas, las restantes se convierten en LDL. Es por ello que esta lipoproteína intermedia es una de las cuales regula el colesterol intracelular por un mecanismo de retroalimentación. La LDL semetaboliza a nivel del receptor especifico que se sitúa en el hígado y a nivel periférico en la fibra muscular lisa, el adipocito, las células endoteliales o incluso en los fibroblastos. De esto se deriva su poder aterógeno latente que en ciertas circunstancias puede ceder exceso de lípidos a la pared vascular. Su porción proteica está compuesta exclusivamente por APO Bloo que da la afinidad por el receptor como lo veremos más adelante.

La HDL es sintetizada en el hígado e intestino. Inicialmente contiene colesterol no esterificado, fosfolípidos y APO A y C. Esta molécula capta el colesterol libre de los tejidos periféricos que lo esterifica por la LCAT dando lugar a una molécula hidrófoba que se rechaza al centro de la célula, captando más colesterol libre en su superficie y esterificándolo sucesivamente. Depura el colesterol libre en los tejidos almacenándolo en su estructura. Lo cede en parte al hígado y en parte a las lipoproteínas de intermedia densidad por mecanismos no bien conocidos.

En síntesis; hay dos vías de transporte y metabolismo de los lípidos estrechamente ligadas. Una que capta los lípidos exógenos llevándolos al hígado y los lechos capilares extrahepáticos y otra que regula la producció nendógena de lípidos y su metabolismo. Estas vías en última instancía condicionan la aparición de entidades patológicas cuyo resultado final es la arterioesclerosis. Es allí precisamente donde se pretende intervenir para frenar el desarrollo de esta entidad.

Diagnostico y clasificación de las hiperlipoproteinemias
Jorge Guerrero, M.D.

Las hiperlipoproteinemias son un grupo de afecciones de origen genético que producen elevaciones de los niveles de la colesterolemia y/o de la trigliceridemia.

Inicialmente eran reconocidas por una manifestación inconstante de las mismas: Los depósitos de lípidos en piel, denominados xantomas, fueron descritos por primera vez en la literatura médica, por Rayer en 1827. En 1873 se sugirió que los xantomas eran expresión de hiperlipidemia, y ya en 1920 Burns, Arning y Lippmanllo lo comprobaron de manera definitiva.

En 1967 Fredrickson y cols. efectuaron una clasificación de 5 tipos de HLP, basados en la elevación de diferentes familias de lipoproteínas. Con posterioridad la OMS la modificó e incorporó un nuevo tipo; es la norma que actualmente sigue utilizando.

Métodos diagnósticos

Se debe utilizar suero después de un ayuno de 12horas; se observa suspensión de eventuales medicaciones y/o dietas especiales, por lo menos durante dos semanas. Debe conocerse la edad, peso y altura del paciente. Los procedimientos para la demostración y diferenciación son:

1. Examen de suero, después de 12horas de reposo, a 4 grados centígrados.
2. Métodos precipitantes, o sea precipitación – heparina MgCI2.
3. Análisis de los lípidos: colesterol, triglícéridos, fosfolípidos.
4. Electroforesis de las lipoproteínas.
5. Métodos inmunológicos, diferenciación de las apolipoproteinas.
6. Ultracentrifugación o diferenciación de las VLDL, LDL y HDL.
Esta última es la base de la actual clasificación.

Clasificación

En las alteraciones del metabolismo Iípido pueden diferenciarse hiperlipoproteinas primarias tales como condiciones genéticas y secundarias, causadas por alguna otra enfermedad básica.

Según Fredrickson y cols. se tiene:

Fenotipo I
Se caracteriza por:

Ultracentrifu/lación: Quilomicrones
Colesterol: 260 mg/dl
Triglicéridos: 1.000 mg/dl
Herencia: Autosómica recesiva
Frecuencia: Rara
Genotipo:
Deficiencia de la LPL
Activación restringida de la Iipasa por la heparina.

Cuadro clinico: Se manifiesta en edad precoz de la vida, cuadro de intenso dolor abdominal tipo cólico, hepatosplenomegalia, Iipemia retiniana, xantoma cutáneo, leucocitosis, neutro filia y fiebre ligera, por lo regular no hay ningún trastorno de la tolerancia a la glucosa.

Fenotipo Ha Fenotipo I1b
Ultracentrifugación: LDL LDLyVLDL
Colesterol: 300 mg/dl 300 mg/dl
Triglicéridos: 150 mg/dl 150 – 300 mg/dl

Herencia: Carácter dominante y penetración incompleta para las dos.
Genotipo: Destaca la hipercolesterolemia familiar.
Son entidades de frecuente observación.
Cuadro clinico:

IIa y IIb Xantomatosis generalizada que puede aparecer desde los primeros años de vida. Se destacan: xantoma plano, xantelasma, gerontoxon, xantomas en tendones y fascias. Hay alteración grave de la intima vascular, en homocigotos con hipercolesterolemia familiar se puede observar en la infancia con frecuencia infiltración grasa con ateromatosis en jóvenes, reiterada afección de la válvula aórtica y mitral. Es común elinfarto miocárdico en jóvenes, habitual afección de vaso periférico; la tolerancia a la glucosa se encuentra disminuida en la IIb.

Fenotipo III

Esta forma rara de hiperlipidemia está caracterizada por un comportamiento anormal de las LDL, el peso específico de las LDL asciende normalmente a 1,006-1,063g/mI. En la HLP III el peso específicode las LDL se halla disminuido hasta menos de 1,006g/mI. Dado que el peso específico está dado por la proporción entre proteinas y Iípidos, tiene que encontrarse elevada la fracción grasa de las LDL siendo especialmente alta la fracción de triglicéridos 350 mg/dl y de colesterol: 350 – 500 mg/dl y 500 md/dl.

Herencia: Recesivo
Genotipo: Hiperlipoproteinemia III familiar.

Cuadro clínico: Durante largo tiempo se adscribió esta enfermedad a las hiperlipidemias inducidas por carbohidratos, puesto que el aporte abundante de ellos conduce a un incremento de la hiperlipemia. El xantoma tuberoso es típico, crece lentamente y aparece por lo general a una edad media de la vida, después de los 20 años; sus localizaciones más frecuentes están en los puntos de mayor actividad mecánica, rodillas, codos, etc. También se observa el xantoma palmar, raro elxantelasma y el xantoma tendinoso, la aterosclerosis generalizada es la consecuencia más peligrosa. Se afectan preferentemente los vasos periféricos por lo tanto esmayor la claudicación que la angina.

Fenotipo IV
Se caracteriza por:

Ultracentrifugación: VLDL
Colesterol: 260 mg/dl
Triglicéridos: 200 – \.000 mg/dl

La elevación de las VLDL es la expresión de un transporte aumentado de triglicéridos. Es una entidad relativamente frecuente, cuyo factor hereditario es poco conocido. Hay cierta relación estrecha con la diabetes mellitus. La LPL es totalmente activable por la heparina.

La aplicación de insulina induce a pasar de una relativa resistencia a la misma, a una mejoria de los datos séricos.

Los enfermos tienen con frecuencia extrema obesidad, el suero es lechoso, los sintomas gastrointestinales son similares a los del fenotipo I. Los xantomas son raros, existe casi siempre una aterosclerosis generalizada.

Genotipos: hipertrigliceridemia endógena familiar, hiperlipoproteinemia Vfamiliar, forma leve, hiperlipemia combinada familiar e hiperlipoproteinemia inducida por alcohol.

Fenotipo V
Se caracteriza por:

Ultracentrifugación: quilomicrones y VLDL
Colesterol: 300 mg/dl
Triglicéridos: 1.000 mg/ di

Suero lechoso, LPL sensible a la heparina; es frecuente este fenotipo en hiperlipoproteinemia secundaria a alcoholismo y diabetes descontrolada.

La herencia es confusa, posiblemente multifactorial. La lenta desaparición de los triglicéridos del suero afectado simultáneamente a quilomicrones y VLDL tiene como consecuencia que tanto el aporte de grasas como de carbohidratos conduzca a la hiperlipemia.

Las manifestaciones clínicas se inician en la edad adulta, existe generalmente una notable obesidad. El cólico abdominal es frecuente y la sintomatología gastrointestinal está más acentuada que en el tipo IV.

Los xantomas eruptivos se observan con rareza; la aterosclerosis sigue un curso benigno. Muchos enfermos tienen una diabetes manifiesta, con obesidad acentuada.

Como expresión genotípica de esta HLP, hay: Deficiencia de la Apo C, hiperlipoproteinemia V familiar, forma grave, e hiperlipemia combinada familiar, por excepción.

El receptor LDL
Pablo Aschner Montoya, M.D.

En el campo de la endocrinología, el concepto de receptor celular vino a completar la cadena de eventos por medio de los cuales una hormona ejerce una acción específica sobre el órgano blanco, aunque todavía falta aclarar muchos aspectos sobre los mecanismos postreceptores que determinan el efecto final.

Actualmente los receptores hormonales localizados en la membrana celular, en el citoplasma o en el núcleo, se pueden identificar por su alta afinidad en radiorreceptoanálisis, se pueden aislar y caracterizare inclusive se ha logrado descifrar el código para la síntesis de algunos.

Todas las hormonas y péptidos asociados tienen su correspondiente receptor y esta condición es parte de su definición. El hallazgo de un receptor para la lipoproteína de baja densidad LDL, crea entonces el interrogante sobre si esta lipoproteína o alguno de sus componentes podrían catalogarse como factores hormonales. Además dicho descubrimiento ha permitido comprender y tratar en forma racional la hipercolesterolemia familiar y otros problemas relacionados con el metabolismo del colesterol, de ahí que los Drs. Goldstein y Brown, responsables de dicho descubrimiento, hayan merecido el Premio Nobel de Medicina en 1985.

El receptor es una glicoproteína de 839 aminoácidos que sobresale de la membrana celular presentando una porción de alta afinidad por la apoproteína BUlOque forma parte de la coraza de la LDL. En esta forma se reconoce la lipoproteína. También tiene afinidad por la apoproteína E que forma parte de la lipoproteína de densidad intermedia IDL. Dicha unión tiene lugar en zonas específicas de la membrana celular de la célula blanca que por su aspecto se denominan hoyos revestidos. Cuando la LDL se une a su receptor, se internaliza mediante un proceso que implica el cierre del hoyo en forma de vesícula. En el endosoma, la LDL se separa de su receptor y se desintegra por acción de lisosomas en sus principales componentes: colesterol y aminoácidos.

Lo interesante es que en la misma célula también se lleva a cabo la síntesis de colesterol y la síntesis del receptor. Esto permite una serie de interacciones intracelulares que regulan la cantidad de colesterol final disponible: Si hay un excesivo aporte exógeno de colesterol que entra en la célula mediante el proceso descrito en forma de LDL, este inhibe su propia síntesis a nivel de la HMG CoA reductasa y también inhibe la transcripción del RNAm necesario para la síntesis del receptor de LDL. El resultado es un bloqueo en la entrada de más colesterol. Es un ejemplo de retroalimentación completamente comparable a la que ejercen las hormonas.

En la hipercolesterolemia familiar, el defecto en la síntesis del receptor es genético. El mismo grupo de los Drs. Goldstein y Brown descubrió recientemente la pérdida de más de 10 kilo bases en el gen receptor de LDL en cuatro pacientes homozigotos y en el 63OJode 84 pacientes heterozigotos. Este defecto genético se traduce en la ausencia de producción del RNA mensajero.

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