Insulinomas

Doctor Alfredo Jácome Roca, F.A.C.P.
Académico de Número

Incidencia

El insulinoma, o apudoma hiperfuncionante de las betacélulas pancreáticas, es un tumor infrecuente.

En 1927 se informó del primer paciente en Estados Unidos y para 1974, una sola colección de centros europeos incluía 1.067 casos. Las series más grandes pertenecen a hospitales de referencia como la Clínica Mayo, que hasta 1974 había coleccionado 200 pacientes.

Una serie de 39 casos meticulosamente estudiados fue informada por Fajans y colaboradores en 1976. Debido a la rareza del tumor es poco usual que un médico, o aún un centro hospitalario, tenga experiencia adecuada en estas situaciones.

La incidencia de adenomas insulino-secretantes que tengan importancia funcional se ha estimado en menos de un caso por 100.000 personas; se han intervenido algunos pacientes en nuestro país.

Localización

Entre los apudomas benignos del páncreas el insulinoma es el tumor más común. En realidad sólo un 10% de los insulinomas son malignos y hacen metástasis localmente o al hígado.

El 80% son nódulos únicos y un 10% son múltiples, caso en que se pueden asociar con frecuencia al síndrome MEA I. No existen preferencias de localización entre cabeza, cuerpo y cola (aproximadamente una tercera parte en cada una de estas localizaciones) y la mayoría de los tumores pueden ser extirpados por simple enucleación.

La resección distal le sigue en frecuencia. A menudo la exploración quirúrgica meticulosa permite la palpación del tumor, lo que ha llevado a cuestionar el uso universal de las técnicas preoperatorias de localización.

En cinco pacientes operados en dos hospitales universitarios colombianos (San Ignacio y Universitario de Caldas), hubo preferencia de localización en la cabeza del páncreas y cuatro de los tumores pudieron ser resecados por simple enucleación. (Figura 1). (Lea también: Tratamiento del Insulinoma)

Clínica

Un alto índice de sospecha se logra cuando el paciente presenta síntomas de tipo adrenérgico y neuropsiquiátrico asociados a hipoglicemia en ayunas o inmediatamente antes de alguna comida y si estos síntomas revierten con la administración de glucosa, se logra configurar la triada de Whipple.

Las manifestaciones clínicas de dichas hipoglicemias consisten (Tabla 1) en síntomas de tipo adrenérgico (sudoración, temblor, empalidecimiento, palpitaciones, hambre y taquicardia), neurológico (pérdida del conocimiento, confusión, somnolencia, diplopia, amnesia, cefalea, parestesias, hemiplejía transitoria, signo de Babinski) y psiquiátrico (angustia, agitación e irritabilidad).

Es importante demostrar la triada de Whipple o asociación de síntomas de hipoglicemia con una glucosa circulante baja y alivio de los síntomas después de la administración de la glucosa.

Debido a que el cerebro depende casi exclusivamente de la oxidación de la glucosa para proveeer sus necesidades energéticas, las hipoglicemias producen disfunción cerebral. La respuesta adrenérgica, con sus síntomas correspondientes, es parte de la respuesta rápida en defensa de la homeostasis.

Es frecuente que estos pacientes sean considerados neuróticos, histéricos, epilépticos o simples hiperadrenérgicos. %

Un interesante caso publicado en las Conferencias Clínico Patológicas del Massachusets General Hospital lo demuestra. Se trataba de una mujer de 37 años, seguida durante 13 años como esquizofrénica crónica, con tendencias suicidas, ideas paranoides y alcoholismo.

Tres y medio años antes de la admisión presentó una cifra de glicemia de 39 mg/lOO mI., por lo que se le repitió la glicemia en ayunas con insulinemia pero estas fueron informadas en 59 mg/l00 mI., y 3 U/mI respectivamente por lo que siguió en tratamiento psiquiátrico.

Sólo unos años después, cuando la madre notó que parecía borracha sin estarlo y que mejoraba al tomar jugo de naranja, volvió a ser estudiada esta vez para demostrarle hiperinsulinismo con una prueba de ayuno, con síntomas y triada de Whipple positiva. A pesar de una angiografía negativa, fue operada y se encontró un adenoma en la cola del páncreas, correspondiente a un insulinoma. Después de la resección la paciente permaneció asintomática.

Como caso anecdótico, el DI. Gustavo Villabona de Bucaramanga nos informó de uno similar, el de una mujer con hipoglicemia y problemas psiquiátricos. Infortunadamente no pudo ser estudiada ni intervenida. La paciente murió y en la autopsia se encontró un insulinoma. Una de las pacientes operadas en Manizales fue seguida mucho tiempo por neurólogos y psiquiatras con diagnóstico de epilepsia temporal y manifestaciones psiquiátricas.

Se ha descrito también en 28 casos de insulinoma una neuropatía periférica de tipo mixto con predominio motor y compromiso simétrico de los músculos distales, particularmente en los miembros superiores.

En cuanto a edad y sexo, tiende a haber mayor incidencia desde el 59 hasta el 79 decenios, con alguna predilección por el sexo femenino; hasta 1969 se habían informado 34 casos de insulinoma en personas menores de 15 años.

Pruebas Diagnósticas

El estudio consiste en demostrar el hiperinsulinismo absoluto o relativo que se asocia a la hipoglicemia y en lograr la localización pre-operatoria del tumor, cosa a menudo difícil pues a veces los adenomas miden menos de 10 mm.

Pruebas Inespecíficas

Generalmente se practican curvas de glicemia y electroencefalogramas a los pacientes con síntomas de hipoglicemia. En los insulinomas las curvas no siguen patrón definido alguno e incluso se pueden observar curvas de tipo diabético o una curva típica de hipoglicemia reactiva, como en una paciente informada por nosotros que había sido previamente sometida a gastrectomía (Figura 2).

A 5 pacientes colombianos operados de insulinoma se les practicaron 9 electroencefalogramas preoperatorios, de los cuales 3 fueron normales. Francos indicios de lateralización se encontraron en otros 3; en uno hubo registros ele bajo voltaje, en particular del lado izquierdo y en otro ritmos lentos, en particular del lado izquierdo.

En casos de la Clínica Mayo informados por Service y colaboradores, 23 tuvieron electroencefalogramas preoperatorios y estos fueron o bien normales o bien con irregularidades mínimas o más prominentes pero no específicas.

Sólo en una paciente que había presentado días antes una convulsión, hemiparesia derecha y afasia asociadas a hipoglicemia, se observó una descarga convulsiva electroencefalográfica de 40 segundos de duración en el área temporal derecha de un trazado durante el despertar.

Demostración del Hiperinsulinismo

Por lo que se refiere a la demostración del hiperinsulinismo en los pacientes con insulinoma, autónomos en su secreción, se insiste en la supresión de los niveles de insulina durante el ayuno de la noche o el prolongado, ele manera que en presencia de una hipoglicemia « 40 mg/ 100 mI), una insulinemia normal o ligeramente elevada es inapropiadamente alta.

Los índices obtenidos de la relación G/I e I/G tienen gran valor diagnóstico. Puesto que la proinsulina reacciona en forma cruzada con la insulina en el adioinmunoanálisis si el porcentaje de proinsulina es ll1\1\’ grande, el paciente puede tener insulinoma con illsulinemias normales: es decir que un aumento .le la proporción de pro-insulina a insulina es característica ele los insulinomas. Existen otras pruebas provocaeloras de hipoglicemia, tales como las de tolbutamida, glucagón, gluconato de calcio o diazóxido.

En los casos equívocos se ha ensayado la supresión de los niveles de insulina, proinsulina y péptido C en sangre durante la hipoglicemia por la administración de insulina (de pescado para la insulinemia, porcina o bovina para el péptido de conexión).Merimée y colaboradores demostraron que en la mujer la sola hipoglicemia por ayuno no es diagnóstica; se requiere un aumento en los índices I/G y G/1.

En el Hospital San Ignacio de Bogotá hemos estado interesados en el estudio de las hipoglicemias en ayunas; de 6 pacientes estudiados dinámicamente, 4 han mostrado evidencia de hiperinsulinismo autónomo.

Glicemia e Insulinemia: Se determinaron durante la hipoglicemia espontánea o provocada por ayuno prolongado (inicialmente programado para 72 horas). Iniciando el ayuno por la noche se obtuvieron muestras cada 6 horas o cuando el paciente presentara síntomas. Con las cifras de glicemia e insulinemia se obtuvieron el índice de glicemia/insulinemia (G/IRI) que es positivo para insulinomas cuando es menor de 2.5 y el de insulinemia/glicemia (IRI/G) positivo cuando es mayor de 0.3. Los resultados aparecen en la Figura 3.

Prueba de Tolbutamida Intravenosa: Se administra (con el paciente previamente en ayunas) un gramo de tolbutamida diluído en 20 mI. de solución salina, por vía intravenosa en un período de 2 minutos. Se toman muestras de sangre a los 3,15,30,60,90,120, 150 Y 180 minutos o cuando quiera que el paciente se encuentre asintomático, terminándose la prueba en caso de mala tolerancia.

Ésta no se efectúa si antes de la prueba la glicemia es menor de 45 mg/lOO MI.; la triada de Whipple se configura cuando hay hipoglicemia sintomática comprobada y los síntomas revierten con la administración de glucosa (usualmente del tipo hipertónico al 30%) por vía intravenosa.

En la Figura 4 se ven los resultados de nuestra experiencia en relación con el comportamiento de la glicemia con esta prueba en 4 pacientes. El comportamiento de la insulinemia de 3 pacientes lo observamos en la Figura 5. Lo que hemos llamado rangos normales son los encontrados en el infonne de la Clínica Mayo y que hemos usado a manera de comparación por falta de nuestros propios rangos.

Demostración Imagenológica Preoperatoria

La demostración imagenológica o por picos hormonales del apudoma es algo más difícil. Con las técnicas angiográficas por ejemplo, que tienen un índice diagnóstico superior a las otras (entre 20 y 90%), la visualización depende del tamaño (superior a los 10 mm) y de la vascularización del tumor. Una localización preoperatoria inadecuada puede llevar al paciente a reintervención del 15 al 30% de los casos.

Se practicaron estas pruebas de localización en los pacientes estudiados. En dos casos en que el tumor se detectó, se procedió a la intervención. En dos casos restantes, como se halló el hiperinsulinismo pero el tumor no se detectó, se trataron médicamente con diazóxido.

Arteriografía Selectiva o Supraselectiva: Se practicaron 7 estudios con la técnica de Seldinger, cateterizando la arteria femoral. Se inyectó el tronco celíaco y posterionnente se cateterizó la arteria pancreáticoduodenal superior; en 4 procedimientos se administró al mismo tiempo agua gaseosa con el objeto de producir una burbuja gástrica que permitiese mejor visualización del páncreas.

En las Figuras 6 y 7 ven las imágenes de los apudomas visualizados por esta técnica.

Ecografia: La ecografía o ultrasonografía no es invasora y el índice de positividad del 45% encontrado por Daggett y colaboradores parece aceptable; tiene la ventaja de que además de indicar el sitio del páncreas donde se encuentra el tumor, suministra información sobre si este está anterior o posterior, como ocurrió en nuestro segundo caso.

En 5 pacientes sospechosos de insulinoma se practicó ultrasonografía con aparatos de modo B estático marca CGR, modelo Echovideorex y por un tiempo real, marca CGR, Tipo SMS, 10-20, ambos de Escala Gris.

Se observó en uno un tumor de 18 mm. en la cara posterior de la cola del páncreas (Figura 8).

En los dos pacientes tratados médicamente (y en otros dos en quienes se descartó el hiperinsulinismo) las ecografías no fueron diasnósticas.

Detenninación de Insulinemia por Muestreo Venoso Portal Transhepático: Este procedimiento, desarrolla• do por investigadores suecos, ha sido encontrado por, los autores ingleses como el de mayor positividad. Daggett y colaboradores cuestionan la absoluta necesidad de localizar preoperatoriamente estos tumores, ya que las técnicas imagenológicas actuales no son lo suficientemente precisas.

De sus 27 casos, los cirujanos palparon el tumor durante la primera cirugía en 23 y en la segunda intervención en 3 más. Los porcentajes de éxito con 4 técnicas de localización fueron de 56% para la angiografía (basada en la vascularidad de estos adenomas), 45 % para el ultrasonido (que tiene la gran ventaja de ser un procedimiento no invasor, por lo que se usa como técnica inicial), 37.5% para la tomografía computarizada (también no invasora pero más costosa), 25% para el muestreo venoso portal transhepático, el cual es invasor (en estos casos un pico de insulinemia significativo es de 200 U/mI y diagnóstico, de 500 U/mI).

Unos años antes el mismo grupo revisó el problema de las resecciones pancreáticas distales ciegas, hechas sobre la errónea creencia de que los insulinomas se encuentran más frecuentemente en la cola del páncreas.

Se hicieron 81 cirugías en 50 pacientes; sólo en 11 se encontró un tumor en la primera cirugía, mientras que en una cirugía posterior o en la autopsia se encontraron otros 24 tumores. Hubo 3 muertes postoperatorias y 3 tardías. Desde aquella época recomendaban el tratamiento médico que permitiera nuevos exámenes imagenológicos en 1 ó 2 años.