La Reacción Alérgica

Por el doctor Eduardo de Zubiría Consuegra, M. D.
Jefe Unidad de Alergia y consultor de medicina interna, Hospital Universitario de La Samaritana.
Profesor de medicina interna, Universidad Javeriana.

El término alergia, propuesto en el año de 1906 por Von Pirquet, significa literalmente “Re actividad cambiada o alterada”. Posteriormente aparece en la clasificación de GeIl y Coombs bajo el título de manifestación de Hipersensibilidad Tipo 1. Desde el punto de vista operacional la reacción consta de 4 elementos fundamentales: Antígeno, anticuerpo, células blanco y finalmente, liberación por estas células de una serie compleja de substancias fam1acológicamente activas, responsables directas de las distintas manifestaciones clínicas, que ocurren en los diferentes cuadros alérgicos.

El anticuerpo en la reacción alérgica: 

El anticuerpo responsable de este tipo de reacciones, es descubierto por Ishizaca en 1966 y se denomina inmunoglobulina E (IgE). También ha recibido el nombre de Reagina.

ESTRUCTURA DE LA IgE: Como puede verse en la gráfica, la inmunoglobulina E está compuesta por 4 cadenas de polipéptidos: 2 cadenas pesadas (Epsilón) y dos livianas que pueden ser del tipo Kappa o Lambda. Las dos cadenas pesadas están unidas por dos puentes disulfuro y las dos livianas por uno solo. Este sitio de unión, denominado “gozne” es muy sensible a la digestión enzimática. La porción aminoterminal de la molécula contiene el sitio de combinación con el antígeno o alergeno, denominado placa específica y se caracteriza por la gran variabilidad en la secuencia de sus aminoácidos, variabilidad que da como resultado un sinnúmero de placas específicas distintas para cada determinante antigénico. La porción carboxiterminal, con secuencia de aminoácidos constante, constituye el sitio de fijación a la célula blanco. (Puede interesarle además: La Reacción Alérgica, El eosinófilo)

En la molécula de imunoglobulina, las regiones de secuencia homóloga, unidas por puentes disulfuro intramoleculares, forman como especie de plegamientos que se han denominado DOMINIOS, cada uno depositario de funciones biológicas específicas de la molécula y con un promedio de 110 aminoácidos por dominio, distribuidos así: La cadena liviana tiene dos dominios denominados VL y CL y la cadena pesada tiene 5 dominios denominados VH-CHI-CH2-CH3 y CH4. Este último es el que se une con el receptor de membrana de la célula blanco.

Propiedades físico-químicas:

Peso molecular de 190.000 D. Coeficiente de sedimentación 8S, alto contenido en hidratos de carbono (12%), contiene 550 aminoácidos en la cadena pesada y a diferencia de todas las otras inmunoglobulinas es termoestable, o sea que al ser calentada a 56 grados por una hora, se inactiva al parecer por alteraciones producidas por el calentamiento en su porción carboxitermina!. El cuadro (2) muestra las características diferenciales de la IgE con su hermana la IgG.

Cuadro No. 1

PROPIEDADES FISICO QUIMICAS DE LA IgE 

Cuadro No. 2 

Propiedades biológicas e inmunológicas:

La característica más importante, es su capacidad de fijación a la célula blanco. Por ello se le ha denominado anticuerpo Homocitotrópico, así como su capacidad de fijarse a la piel: Anticuerpo cutáneo sensibilizante (SSA). Esta propiedad permite la transmisión pasiva de la IgE del individuo alérgico a la piel del individuo sano, así como la práctica de pruebas de alergia con alergenos sospechosos en la piel del paciente. A diferencia de la IgG no activa el complemento por la vía directa ni tampoco pasa la barrera placentaria, de manera que no pasa de la sangre de la madre al feto. Es muy abundante en las secreciones y tiene una vida media muy corta: 2. 3 días. El cuadro (3) muestra las principales diferencias biológicas entre la IgE y la IgG.

Fabricación:

Es fabricada por linfocitos B específicos localizados en nódulos linfáticos existentes en la gamina prodia del tubo digestivo, aparato respiratorio, amígdalas y adenoides. Son linfocitos B distintos a los que fabrican los otros tipos de inmunoglobulina. El bazo y los ganglios linfáticos tienen pequeñas cantidades de linfocitos productores de IgE. La producción es controlada como en los otros tipos de inmunoglobulina por diferentes poblaciones de células tímicas así: Linfocito T ayudador (Th) que colabora con los linfocitos B portadores de memoria, para producir una población de linfocitos secretores de anticuerpo. Son portadores del fenotipo T4. Su acción está contrarrestada por un linfocito T supresor (Ts) con fenotipo T8.

Recientemente se ha descrito una tercera población de células T amplificadoras (Ta) capaces de potenciar los efectos del linfocito Th o Ts. Todas estas poblaciones reguladoras de la respuesta inmune humoral ejercen su acción por liberación de factores solubles de bajo peso molecular. En las reacciones con alergenos comunes se sabe que éste tiene dos determinantes antigénicos distintos. Uno es reconocido por el Linfocito B específico y el otro por el Linfocito T regulador. Si el estimulado es el Th, se disparará la reacción, en cambio si el estimulado es el Ts, se presentará un fenómeno de tolerancia inmunológica.

Control de la síntesis:

Depende de muchos factores, los más importantes son: Naturaleza del antígeno o alergeno: Las proteínas y  glicoproteínas tienen en general mayor capacidad para desencadenar respuestas de fabricación de IgE. Es posible que el antígeno de acuerdo con sus características propias estimule diferentes poblaciones linfocitarias reguladoras de las respuestas. El segundo factor de importancia es la dosis del alergeno. El hecho fundamental en la respuesta alérgica es la capacidad de respuesta a muy pequeñas dosis de antígeno. Por Ej.,  durante toda la estación de polinación de ambrosía, la dosis total de antígeno E producida por un individuo es de 1 mcgr. Y con esta pequeñísima  cantidad de antígeno, el individuo produce suficientes cantidades de IgE específica, para permanecer sintomático durante toda la estación.

Un individuo normal, al recibir grandes dosis de alergeno es capaz de producir buenas cantidades de IgE, pero no presenta síntomas, lo cual indica que se requiere algo más que la capacidad de producción de IgE para que el individuo presente manifestaciones clínicas de alergia. Un tercer factor de importancia es la ruta de administración del antígeno. Cuando el mismo llega al organismo por la vía de las mucosas, especialmente la de aparato respiratorio, produce respuestas de fabricación de IgE mucho mayores. Igualmente parece existir en los primeros meses de la vida una relación inversa entre fabricación de IgA e IgE; así pacientes con niveles bajos de IgA en el tubo digestivo en los primeros 6 meses de la vida, desarrollan posteriormente niveles altos de IgE y parecen más susceptibles a sufrir enfermedades alérgicas. Finalmente el factor determinante más importante parece ser el genético. En el ratón existen datos experimentales que sugieren la existencia de dos sistemas genéticos de control: El primero estaría ligado a un solo gene colocado en el sistema mayor de histo-compatibilidad (HLA), es un gene de respuesta inmllno (Ir).

En este sistema, el contacto con muy pequeñas cantidades de alergeno, desencadena la fabricación de IgE. Hay gran variabilidad en la respuesta en los distintos individuos. Por lo tanto este gene único, parece controlar la síntesis de IgE bajo el estímulo de un alérgeno específico, de bajo peso molecular. Un segundo sistema genético, en el mismo animal, no es alergeno específico y controla únicamente la síntesis total de IgE, parece estar controlado por varios genes no dependientes del HLA. Este sistema respondería a estímulos antigénicos múltiples, de alto peso molecular, no específicos. En el ser humano los estudios no han sido conclusivos. Parece existir por Ej. relación entre individuos con marcador HL~A-7 y respuestas alérgicas muy marcadas al pólen de ambrosía. Aun cuando el control genético parece indudable, es sin duda poligénico.

Los estudios de Watanabe y colaboradores sugieren que en el control de la respuesta IgE intervienen tantos linfocitos T específicos como no específicos. Estos autores han demostrado una población de Linfocitos T portadores del marcador de membrana W-3/25, correspondiente al Ly 1 del ratón capaz de producir factores potenciado res y supresores de la fabricación de IgE de acuerdo con el microambiente en que ellos se encuentren. Estos factores con pesos moleculares de 10.000 a 20.000 tienen gran afinidad por la IgE adherida a la membrana de los linfocitos B específicos. El mejor estimulante in-vivo para desencadenar la fabricación de factores potenciado res es la inyección de vacuna pertusis, en cambio el factor supresor es estimulado por la inyección de adyuvante de Freund completo. A su vez esta variedad del linfocitos T parecen ser estimulados por Interferón específico liberado por macrófagos. Estas dos substancias reguladoras parecen ser fundamentales en el control de la respuesta inmune IgE in-vivo.

NOTA: Las figuras señaladas en el presente artículo hacen parte de la conferencia dictada por el autor. Por razones técnicas hemos omitido su reproducción.Desarrollo del sistema:

Células portadoras de IgE en la superficie de la membrana, parecen en la semana once de la vida fetal, al mismo tiempo con células portadoras de otros tipos de inmunoglobulina. Durante el desarrollo una porción de células B vírgenes, portadoras de monómeros de IgM, se diferencian para expresar determinantes IgM-IgD-IgE a través de un proceso no dependiente del timo; estas últimas células sometidas a este proceso de maduración son las únicas que poseen la capacidad de fabricar IgE. En el ratón la proporción de linfocitos B portadores de estos determinantes, en los nódulos mesentéricos es del 10 al 200 /0 del total de linfocitos B. Durante la vida fetal no existe paso placentario de la IgE y el desarrollo posterior del sistema es muy lento, carácter diferencial con el de los otros tipos de inmunoglobulina. El 500/0 de los niños al nacimiento tienen valores menores de 1 ng. m/l en la sangre del cordón. Valores similares a los del adulto: 160 ng sólo se alcanzan a los 3 años. Posteriormente entre los 3 y los 13 años los valores llegan a cifras muy superiores a los del adulto, siendo precisamente ésta la edad de comienzo de la mayoría de las manifestaciones alérgicas.

Inmuno-biología de la respuesta:

Como puede observarse en la figura 2, cuando el individuo se pone por primera vez en contacto con un alergeno, que realmente ha penetrado al organismo por la vía de las mucosas, el mismo es fagocitado por macrófagos. Estas células que son un mecanismo obligado en toda respuesta inmunológica, procesan el alérgeno y producen una partícula inmunogénica que colocan inmeditatamente por debajo de su membrana. Dicha partícula posee dos determinantes antigénicos: uno de ellos va a ser reconocido por poblaciones de linfocitos T reguladores existentes en nódulos linfáticos de la lámina propia de la mucosa y el otro es reconocido por 605 linfocitos B específicos ya descritos. Si el linfocito T regulador que resulta estimulado es un linfocito Ts o supresor, éste por medio de la liberación de factores solubles da la orden al linfocito B para que no responda al estímulo alergénico y por lo tanto no se produce respuesta de fabricación de anticuerpo IgE. Por el contrario si el estimulado es un linfocito Th o ayudador, las substancias liberadas por el mismo darán la orden al linfocito B para que se active y se convierta en una célula plasmática productora de IgE específica contra el alergeno que desencadenó la reacción. Esta IgE así producida va adherirse a la membrana de los mastocitos vecinos y el excedente va a pasar a la circulación para buscar las otras células blanco.

La célula blanco:

Las células involucradas en este tipo de reacciones pueden clasificarse así: Mastocitos, probablemente derivadas de células del mesenquima. Erlish les dio el nombre de células cebadas. Actualmente existen algunas evidencias que permiten sospechar que también pueden derivarse de linfocitos T. Sus precursores son abundantes en el timo, bazo y ganglio linfoide, son activadas por factores liberados por linfocitos timo-dependientes y después de su maduración se distribuyen por el tejido celular subcutáneo y en la submucosas usualmente en las proximidades de pequeñas arteriolas y venulas. Poseen abundantes receptores adrenérgicos y colinérgicos. Polinuclares basófilos, derivados como las otras líneas leucocitarias de la célula reticular, capaces de responder a estímulos quimiotácticos que incluyen linfokinas y factores liberados por el complemento, principalmente CSa.

Receptores de membrana:

La IgE una vez fabricada posee un tropismo especial que la lleva a buscar las células blanco, a cuya membrana se adhiere por el fragmento Fc, por ello se ha dicho que es una inmunoglobulina homocitotrópica. Para que este fenómeno de adherencia pueda realizarse, la célula “blanco” posee receptores de membrana específicos. Nuestro conocimiento sobre los mismos puede resumirse en la siguiente forma: Son glicoproteínas, con peso molecular de 50.000 D. constituidas por 2 cadenas: (Alfa) que es la cadena receptora, y (Beta) que como vemos enla Fig. (3) penetra en la capa bilípida de la membrana y que al parecer funciona como un ancla que sujeta la cadena alfa. Solo una pequeña parte del receptor está expuesta al exterior, son móviles y toda el área del mismo está cubierta totalmente por el fragmento Fc de la IgE. La fijación es reversible. El basófilo tiene de 40.000 a 100.000 receptores y el mastocito 200.000 a 300.000. No es indispensable que todos los receptores estén saturados por inmunoglobulina para que se produzca la activación.

Mecanismo de activación de la célula:

De acuerdo con los trabajos de Ishizaca, el paso inicial para la activación de la célula es el establecimiento de un puente de alergeno específico que una dos moléculas de IgE específicas, dicha unión es facilitada por la circunstancia de que las moléculas de IgE con su receptor son móviles en la superficie de la membrana. La formación de este puente producirá la aproximación de los dos receptores, lo cual produce la señal para que se inicie la activación de una serie de enzimas asociadas a la membrana así: Fosfolípidos precursores de fosfolipasa A2 son metilados por metiltransferasas 1 y I1, la fosfolipasa resultante abre los canales de entrada de calcio a la célula, con lo cual se inicia el proceso secretorio de la misma.

Proceso secretorio de la célula blanco:

La reacción celular que conduce a la liberación de substancias farmacológicamente activas es un proceso secretorio. En efecto, muchas de las substancias que van a ser segregadas están colocadas en los abundantes gránulos citoplásmicos que poseen estas células. Cada mastacita posee alrededor de 1.000 gránulos con tamaños que oscilan entre 0.1 y 0.2 micras; se tiñen en azul púrpura con los colorantes vitales lo cual se debe a la existencia de abundantes carga; negativas en sus estructuras, dadas principalmente  por proteoglicanos. En el hombre el más importante es la heparina. Unidas a estas moléculas por puentes muy débiles, no covalentes están una serie de substancias preformadas: Histamina, factores quimiotácticos, enzimas generadoras de superóxido etc. (Fig. 4). El gránulo al activarse la célula, se hincha y posteriormente es llevado por un movimiento activo hacia la membrana celular. De allí es sacado a cisternas extracelulares que comunican con el medio ambiente que rodea a la célula. El transporte de estos gránulos es un proceso activo que consume energía metabólica y requiere la existencia je elementos contractiles dentro del citoplasma. Han sido denominados sistemas actinomiosinoides porque contienen actina y miosina. Muy probablemente los microtúbulos y los microfilamentos forman parte de ese sistema.

Modulación del proceso secretorio:

Los estímulos procedentes del sistema nervioso simpático: epinefrina son recibidos en la membrana de la célula por una enzima: Adenilciclasa la cual sobre el ATP de la membrana convirtiéndolo en AMP cíclico; éste a su vez activa una proteinkinasa del citoplasma, la cual provoca la disociación de los microtúbulos y por consiguiente impide el transporte de gránulos hacía el exterior, inhibiendo por consiguiente el proceso secretorio. En cambio, los estímulos provenientes del parasimpático son recibidos por otro receptor de membrana: guanil-ciclasa, la cual a su vez actúa sobre el GTP de la membrana y lo convierte en GMP cíclico el cual inhibe la proteinkinasa permitiendo por lo tanto la organización de los microtúbulos, los cuales ponen en actividad el sistema contráctil de la célula desencadenando por lo tanto el proceso secretorio, previa la penetración de iones de calcio dentro de la célula. Recientemente y gracias a la utilización de técnicas con beta agonistas marcados con substancias radioactivas, ha podido demostrarse que en el individuo alérgico existe una disminución considerable de los receptores Beta 2 adrenérgicos no sólo en las células blanco, sino en todas las células del organismo. (Fig. 5).

Mecanismos que inducen el proceso secretorio:

Pueden dividirse en dos grandes grupos:

Inmunológicos: El más importante es la reacción de hipersensibilidad tipo 1; recientemente se ha descrito una IgG homitotrópica capaz de desencadenar la reacción en el animal de experimentación. Estos dos mecanismos constituirían la llamada vía de activación directa de la célula “blanco”. Recientemente se ha descrito que linfocinas liberadas por linfocitos T podrían también activar a basófilos. Existe igualmente una vía alterna de activación de estas células dependiente de un factor liberador de histamina, derivado del complemento: CSa, denominado factor HRF.

Factores no  imunológicos: Los más frecuentes, agentes físicos, proteínas lisosómicas de neutrófilos, drogas colinérgicas como morfina, codeína, polimixina B y algunos medios de contraste radiológicos.