Síndromes Miasténicos: La Explicación Molecular

Los primeros diez años del tercer milenio han sido denominados La década del cerebro. Las neurociencias avanzan con paso rápido en la comprensión neurofisiológica del sistema nervioso y en el mejor diagnóstico y manejo de sus enfermedades. Es necesario conocer los componentes involucrados en la transmisión neuro-muscular y los eventos que ocurren allí para entender mejor la fisiopatología de los síndromes miastènicos. Necesitamos sospechar un poco más la presencia de estos síndromes, pues debemos apreciar el aporte de las ciencias básicas y el avance del conocimiento neurológico, tanto en su parte central y periférica.

En el área pre sináptica debemos tener en cuenta la terminal nerviosa y la célula de Schwann, los complejos iónicos y los enzimáticos, las vesículas sinápticas y las “quanta” (o vesículas) que contienen acetil-colina; los complejos de fusión de la vesícula sináptica y los canales de calcio voltaje-dependientes. En las áreas sináptica y post-sináptica debemos tener en cuenta la presencia de la enzima colinesterasa, los pliegues de unión y el sarcoplasma, las hendiduras primarias y secundarias, las moléculas receptoras de acetilcolina y la lámina basal.

En cuanto a los canales de calcio hay que recordar los del músculo estriado, con un peso de 212 Kd, los del corazón e hipófisis (denominados A, que son tipo P), los B, C y D (de 262, 242 y 245 Kd respectivamente) que se encuentran todos en el cerebro, y los dos últimos en aorta y corazón respectivamente.

En cuanto a los potenciales de terminal (PT), debemos saber que su amplitud depende de la de los potenciales de terminal miniatura (PTM) y el número de quanta (o vesículas llenas de acetilcolina) o m, el número de quanta listos a ser liberadas de manera inmediata o n, y la probabilidad de liberación o p; debemos tener en cuenta que m es = np. La PT depende de la PTM y la m. La amplitud de los PTM depende del número de moléculas de acetil-colina contenidas en el quanta, la geometría de espacio sináptico, el número de receptores de acetil-colina (AchR) abiertos, el cambio de conducción eléctrica por cada apertura del canal, el potencial de membrana en reposo y la resistencia de la fibra muscular (propiedades de cable). La duración de la PTM depende de la duración media de explosión, el estado funcional de la acetil-colinesterasa (AchE) y las propiedades de cable de la fibra muscular. La amplitud y duración de la corriente de terminal miniatura (CTM) son afectadas por los mismos factores que afectan la PTM excepto las propiedades de cable. El margen de seguridad es PT1 – PT2, teniendo en cuenta que PT1 es la real amplitud de PT, el PT2 es la amplitud requerida para obtener un potencial de acción muscular o PAM.

La clasificación de los síndromes miastènicos se hace en base de los defectos: 1) pre sinápticos. 2) pre y post sinápticos. 3) post sinápticos. 4) y síndromes parcialmente caracterizados.

Dentro de los defectos pre sinápticos están el Síndrome de Lambert-Eaton, el Tétanos, el Botulismo, las neurotoxinas (como la B-bungarotoxina, el veneno de la viuda negra, del escorpión y de ciertas garrapatas). La miastenia infantil familiar y otros síndromes congénitos.

En cuanto a los defectos pre y postsinàpticos están la deficiencia congénita de colinesterasa y los causados por aminoglicòsidos. Defectos post-sinápticos exclusivamente son la miastenia gravis adquirida, las neurotoxinas (como la alfa-bungarotoxina y la toxina de cobra), drogas como los inhibidores de la colinesterasa, la penicilamina y carnitina.

Existen unas anomalías cinéticas del receptor de la acetilcolinesterasa, una de las cuales es la que cursa con deficiencia del receptor (síndrome clásico del canal lento, mutaciones de la sub-unidad épsilon y síndrome de apertura del canal) y sin deficiencia del receptor (como el síndrome del canal rápido y el síndrome de interacción anormal de la acetil-colina y de su receptor).

Los síndromes parcialmente caracterizados son las mutaciones de otras unidades del receptor de acetil-colina, como el síndrome miasténico benigno con malformaciones faciales, la miastenia familiar de la cintura escapular y la deficiencia del receptor con disminución de las hendiduras secundarias.

Las investigaciones diagnósticas utilizadas en clínica son -además de la historia y del examen neurológico- la respuesta al inhibidor de la acetil-colinesterasa; las pruebas de conducción nerviosa. El electromiograma, la SFEMG y las pruebas serològicas (como los anticuerpos bloqueadores del receptor de acetilcolina, los anticuerpos moduladores del mismo receptor y los anticuerpos de VGCC).

Finalmente, la electrofisiología muestra bajas amplitudes motoras, potenciales repetidos en ESN, respuesta decreciente a bajas y altas frecuencias, respuestas crecientes y variabilidad anormal y bloqueo en SFEMG.

La miastenia gravis es una enfermedad auto inmune caracterizada por debilidad extra ocular, bulbar y generalizada y además fatiga. El diagnóstico diferencial incluye la disfunción post sinàptica, que puede deberse a un número reducido de receptores de acetilcolina o a un daño de la membrana post sinàptica. Las pruebas diagnósticas son la tradicional prueba del Tensilòn, la determinación de anticuerpos (Inmunoglobulina anti-receptor de la colinesterasa y los anticuerpos anti-estriacionales, cuando se asocia con un timoma), el decremento de la estimulación nerviosa repetitiva.

En ocasiones hay trastornos asociados, como un timoma (en pacientes mayores de 30), hiper o hipotiroidismo, y el uso de ciertas drogas. El tratamiento se basa en el uso de inhibidores de la colinesterasa e inmuno-supresores.

El síndrome miastènico de Lambert-Eaton es también de naturaleza auto inmune, y se caracteriza por debilidad proximal que mejora ante un ejercicio sostenido breve; rara vez están comprometidos los músculos extra oculares, hay neuropatías de tipo sensorial y autonómica (con boca y ojos secos, e impotencia masculina); se pueden asociar síndromes nerviosos centrales como la ataxia y la encefalopatía, y el tratamiento se basa en el uso de la 3,4 diaminopiridina y la inmuno supresión. Es un trastorno pre sináptico donde los canales de calcio están reducidos y se pueden detectar anticuerpos contra los canales de calcio voltaje-dependientes tipo P/Q, que alcanzan una positividad del 100% cuando el síndrome se asocia con cáncer, y una positividad del 91% cuando no hay tumor maligno. La hiper gamaglobulinemia, las hepatopatìas crónicas y algunas infecciones pueden dar falsos positivos. En un 3% de los casos positivos pueden estar normalmente presentes. La electrofisiología muestra un incremento con la contracción muscular rápida (50 Hz) RNS o sostenida, o un decremento con la contracción lenta RNS (5 Hz). Hay una amplitud pequeña CMAP. El bloqueo más común de canales de calcio corresponde a los P, a menudo a los Q y en la minoría de los casos, los N. El tumor maligno asociado más frecuente con este síndrome para neoplàsico es el carcinoma pulmonar de células pequeñas.

Alfredo L. Jácome, MD
The Neurology Institute of Central Florida
Ocala, FL