Secretina y Gastrina

El planteamiento de una medicina experimental –por Claude Bernard- y el mejor conocimiento de la anatomía y de la función celular –Vesalio, Virchow- llevó a un auge de la investigación en la fisiología. Como las secreciones más conocidas eran las externas o exocrinas, el aparato digestivo fue un lógico objetivo de estos estudios fisiológicos. Cuando el siglo veinte se inició, el concepto que prevalecía para explicar la actividad secretoria de las glándulas digestivas –en el mismo tubo o en las glándulas anexas- era el nervismo (mediado por el vago), postulado por el ruso Iván Pavlov (1849-1936) de la escuela de San Petersburgo: si pongo un pedazo de carne en la boca de un perro, este segrega más jugo gástrico que si se le pone directamente en el estómago a través de una fístula; luego el control de la secreción es nervioso (y más concretamente autonómico, por el vago). Así estaba la situación cuando en 1902 William Maddock Bayliss (1860-1924) y Ernest H. Starling (1866-1927) –dos parientes políticos que eran profesores de fisiología en el Colegio Universitario de Londres- lograron aislar una sustancia especial de un extracto de mucosa duodenal, que cuando era inyectada intravenosamente estimulaba la secreción de agua y bicarbonato en un páncreas denervado. Según Bayliss y Starling, esta sustancia –que llamaron Secretina- demostraba que el control de esos procesos fisiológicos que ellos estaban observando, era debido a secreciones químicas en vez de a un control neurológico. Los fisiólogos británicos postularon que estos mensajeros químicos –que tenían objetivos lejos de los tejidos que los originaban- podrían eventualmente regular otros órganos.

Ernest H. Starling	William M. Bayliss

Bayliss –casado con Gertrudis, una hermana del conocido Starling- era apacible, reservado, amable y poseía muchos conocimientos, mientras que su cuñado era brusco, ambicioso, serio, quijotesco, generoso y muy nervioso (www.physoc.org). Sidney Ringer –otro personaje muy conocido por su la solución para administración intravenosa que lleva su nombre – los recibió en la Sociedad Fisiológica siendo su presidente; tal vez la influencia de este experto en electrolitos llevó a Bayliss a usar inyecciones de agua con sal en los casos de shock quirúrgico o en el causado por heridas, que atendió durante la Primera Guerra Mundial. Tal vez este expertise lo que lo condujo a sus investigaciones sobre secreciones digestivas ácidas y básicas. Estos destacados científicos hicieron investigaciones independientemente y en conjunto. Starling –autor de los Principios de Fisiología Humana- había formulado la hipótesis sobre el balance de las fuerzas a través de los capilares y un par de leyes –la que establece que la fuerza de la contracción del músculo cardíaco es proporcional a su longitud inicial- y otra que afirma que un estímulo en el intestino, como la presencia de alimento, inicia una banda de constricción del lado proximal y una de relajación en el lado distal, lo que resulta en una onda peristáltica. Bayliss era el autor de los Principios de Fisiología General y había postulado con Starling que la onda excitatoria del corazón viaja de la base a la punta; juntos habían estudiado la inervación intestinal y sus movimientos. Nos los imaginamos emocionados –como casi dos décadas más tarde estarían Banting y Best descubriendo su insulina- la tarde en que ellos mostraron que la secreción pancreática era controlada por un extracto de mucosa yeyunal; el paso de jugo gástrico rico en ácido clorhídrico al duodeno –y su contacto con la mucosa duodenal- produce el jugo pancreático rico en bicarbonato que lo neutraliza. Y otra similitud con los investigadores de Toronto: ellos y –años antes- los ingleses, fueron perseguidos por activistas protectores de animales que luchaban contra la experimentación en ellos. Banting tuvo que hacer sus estudios a escondidas –como los pioneros de la anatomía hicieron sus primeras disecciones- y Bayliss y fue acusado -un año después de lo que llamaríamos el nacimiento conceptual y práctico de la endocrinología- por Stephen Coleridge, secretario de la Sociedad Nacional Anti-Vivisección, de abrir en su laboratorio a un perro café que estaba vivo, una especie de tortura. El profesor instauró una demanda que le ganó a Coleridge por dos mil libras, donando esta suma a la universidad para financiar estudios fisiológicos. Luego en Londres se erigió un monumento al perro café, que –al ser destruido por un grupo de estudiantes de medicina- originó una tremenda revuelta. Con ocasión de este asunto, Bayliss escribió varios artículos sobre el manejo humanitario de estos animales. La secretina los llevaría tres años más tarde a acuñar el término hormona (ορµαω, excitar, mover) y al desarrollo de una nueva comprensión sobre la manera como funcionan los seres vivos: que la fisiología de los órganos podía ser regulada por químicos segregados en tejidos distantes. Starling dio varios ejemplos de dichas hormonas: la epinefrina –para muchos la primera hormona en realidad- la secretina, otras potenciales hormonas gastrointestinales, los extractos que existían de la tiroides y de las gónadas, y –de manera muy tentativa- una posible secreción interna del páncreas. En realidad el neologismo les había sido propuesto por William Hardy, un filólogo de Cambridge. Una docena de años después empezaron a usarse los términos endocrino y endocrinología, que estudiaba estas glándulas de secreción interna y sus hormonas, mensajeros químicos que no sólo excitaban sino que también inhibían.

En 1906, John Sydney Edkins descubrió la gastrina, pues al inyectar intravenosamente un extracto de mucosa pilórica estimulaba la secreción ácida y de pepsina por parte de la mucosa gástrica. Este experimento –como el de Berthold en el siglo XIX- no tuvo la repercusión debida, pues como la acción era similar a la de la histamina, se consideró que la gastrina y la histamina eran lo mismo. Sesenta años más tarde se demostró que no lo eran, que la gastrina es producida quinientas veces más en las células G de la mucosa pilórica que en otras áreas de la mucosa gástrica, y se aislaron dos péptidos que resultaron ser gastrina.

Es interesante lo que ocurrió en el laboratorio del ruso, ante el descubrimiento de los ingleses. Pavlov –experto en fisiología digestiva- miró desdeñosamente lo que hicieron los dos cuñados británicos, pero sin embargo repitió el experimento en sus propias instalaciones, comprobando que tenían razón los médicos de Albión. Esto lo hizo girar hacia otros experimentos –los de los reflejos condicionados- con lo que demostró que un estímulo neutro condicionado (una nota musical) producido al tiempo que se le da carne apetitosa a un perro (y que por tanto le anuncia al animal que va a comer), puede generar más saliva y algo menos de jugo gástrico con sólo oír el estímulo auditivo, aunque no haya carne de por medio. El nervismo a todas estas había sido reconocido internacionalmente y en 1906 se le otorgó el Premio Nóbel de Medicina a Pavlov. Las secreciones psíquicas, el control del cerebro sobre las secreciones digestivas y de otras glándulas -que se deben al sabio ruso- fueron reconocidas mucho más en las últimas décadas del siglo veinte, cuando emergió con fuerza el campo de la neuroendocrinología, de los péptidos cerebro-intestinales, del sistema Apud de Pearse, de la endocrinología gastrointestinal; pero sobre todo estos reflejos viscerales fueron base para el moderno estudio de las relaciones entre el cerebro y la conducta y el desarrollo de una técnica terapéutica muy importante que se llama el conductismo. Es decir, ambos grupos de científicos tenían razón: aunque sus conceptos se tomaron inicialmente como divergentes, el control fisiológico era nervioso, era hormonal pero también era inmunológico. Y nació la psiconeuro-inmuno-endocrinología.

El concepto que manejaron los primeros endocrinólogos era de una gran simplicidad: cada glándula producía su propia hormona, con un efecto especial, y con una enfermedad por exceso y otra por deficiencia de dicha hormona. La experimentación animal y los nuevos hallazgos realizados entre las dos guerras mundiales ampliaron el concepto de interrelación entre las diversas glándulas, una que controlaba otra, pero que a su vez era también controlada por alguna diferente. ¿Por qué los acromegálicos eran también diabéticos? ¿Por qué se observaban trastornos de naturaleza gonadal –como amenorreas, galactorrea, infertilidad- en endocrinopatías originadas en diversos órganos? ¿Por qué la epinefrina aliviaba a los enfermos de Addison? ¿Por qué en ocasiones las preparaciones pluriglandulares eran de utilidad?

No obstante las tempranas publicaciones sobre la secretina y la gastrina, la endocrinología gastrointestinal sólo vino a desarrollarse en la posguerra con el descubrimiento de la colecistoquinina por Ivy y Olberg, de la pancreozimina por Harper (las que ahora se consideran una sola hormona), de la identificación, síntesis y purificación de estas y muchas otras hormonas por Gregory, Dockray y Kenner en el Reino Unido, de otros investigadores en varios países y de la posibilidad de determinar péptidos sanguíneos en muy pequeñas cantidades por el radioinmunoanálisis de Rosalyn Yalow y Solomon Berson. La inmunocitoquímica detectó el origen celular de estas y otras hormonas como el VIP, el GIP, la motilina, etc.

Las dos brain-gut hormones iniciales quedaron reducidas a un uso diagnóstico muy limitado en trastornos gastrointestinales del tipo del Síndrome de Zollinger-Ellyson. Curiosamente la secretina está en un nuevo “boom” pues en 1997 Victoria Beck, de New Hampshire –madre de un niño autista- lo sometió a pruebas gastrointestinales por unos problemas de este tipo que el niño padecía. Le aplicaron la secretina, y ¡oh sorpresa! el paciente mejoró de muchos de sus síntomas autistas. Esto llevó a un gran despliegue de prensa e hizo que muchos de los desesperados padres de los quinientos cincuenta mil niños autistas buscaran tratamientos para sus hijos con la nueva droga maravillosa. Aunque la comunidad científica ha reaccionado con cautela, el tema ha tomado fuerza y ya hay publicaciones y estudios clínicos en proceso, que hasta ahora han mostrado resultados exitosos, al menos en una subclase de autismo. Este tema sirve para ilustrar cómo a viejas drogas siempre se le pueden encontrar nuevos usos. Muchas moléculas –inicialmente estudiadas para alguna indicación diferente- terminan siendo exitosas en otro trastorno. Tales son los casos por ejemplo del minoxidil y del finasteride, que terminaron siendo útiles en el manejo de la caída del cabello, pero que en un comienzo eran un antihipertensivo el uno y una droga para la hiperplasia prostática el otro. Para esta última indicación se consolidó la prazosina, un antihipertensivo alfa-bloqueador. Para la hipertensión era también el sildenafilo, que tenía como efecto secundario que mejoraba la potencia sexual en los pacientes tratados, y resultó ser uno de los medicamentos más exitosos de nuestra época.

El desarrollo de la endocrinología se fue logrando a través de varias etapas. La primera reconoció y localizó las glándulas sin conducto, luego se obtuvieron las pruebas experimentales de las secreciones internas por medio de la destrucción de las glándulas en los animales, y una posterior terapia de sustitución. En tercer lugar –ya en el siglo XX- se logró aislar hormonas, y finalmente se logró su síntesis. Posteriormente se profundizarían los conocimientos fisiológicos y de biología molecular, además de que se pudo lograr la determinación de pequeñísimas cantidades de hormonas en el plasma.