Fenotipo y Hormonas Sexuales

Desde hacía muchos siglos se habían informado casos ocasionales de personas cuyo aspecto causa confusión sobre su verdadero sexo. Se dice que el poeta Ovidio –varias décadas antes de Cristo- habló de una adolescente griega que empezó a adoptar un fenotipo masculino, lo que posiblemente se trató de un síndrome adreno-genital. De aquella época, Séneca y Plinio el Joven describieron también casos curiosos de pubertad precoz. El eunucoidismo era conocido de la antigüedad. Sin embargo, una descripción juiciosa de casos relacionados con un aspecto sexual inadecuado para la edad o el sexo sólo empezó a verse a partir del siglo XVIII y particularmente en el XX, cuando las nuevas tecnologías permitieron hacer mediciones hormonales en dichos casos.

Tabla 1. Observaciones sobre estados intersexuales e hipogonadismo

A) Antes del siglo XX

1753. Kästner (un matemático) describe una niña gorda de tres años, con pubertad precoz, que murió poco tiempo después.
1762. Morgagni describe un caso de ausencia congénita de ovario e infantilismo sexual.

1766. Von Haller informó el caso de una bebé que a los dos años menstruó y tuvo su embarazo a los ocho. Recopiló dieciocho casos de la literatura, y abogó porque se dejara de lado la curiosidad de los casos, ya que un abordaje científico podría dar información sobre sus causas.

1803. Tiselius von Tilenau informó el caso de niña de cuatro años, pubertad precoz y un tumor suprarrenal a la autopsia.

1811. Cooke reportó un caso semejante al anterior.

1817. Steglehner describió el primer caso de un testículo feminizante. A finales del siglo, en el conocido texto de Overzier, titulado La Intersexualidad –que trata de hermafroditismos verdades y seudohermafroditismos, Hauser incluye siete casos más de feminización de origen testicular.

1856. Aurelio Maestre de San Juan practicó una autopsia a un hombre hipogonádico de cuarenta años, con testículos muy pequeños y bulbos olfatorios ausentes.

1865. De Crecchio publicó el caso de un varón con hipospadias, genitales internos femeninos e hiperplasia suprarrenal. Ese mismo año se informó un caso de pubertad precoz en niña de tres años y un carcinoma suprarrenal.

1895. Eccole Sachi describió un niño de nueve años, completamente desarrollado, con un carcinoma testicular que al resecarse revirtió muchas de las manifestaciones de las características sexuales secundarias.

1896. Gutzeit describió pubertad precoz en un caso de teratoma de la pineal.

B) En la primera mitad del siglo XX

1904. Bouin y Ancel deducen el papel de las células de Leydig en la diferenciación fenotípica masculina.
1910. Apert publica una casuística de treinta y un enfermos con distrofias relacionadas con la cápsulas suprarrenales, en la que figuran algunos con hiperplasia suprarrenal. Se trata de personas con obesidad, amenorrea e hirsutismo. Pelliizzi llama macrogenitosomia praecox a los casos –como el de Sachi- con pubertad precoz en los varones, pero más tarde se dice que si no se desarrollan las células germinales, se trata entonces de una pseudo-pubertad precoz.

1912. Gallais intenta clasificar los casos de pseudohermafroditismo.

1912. Kermauner considera que la ausencia congénita de ambas gonadas no deben llamarse varones sin testículos o mujeres sin ovarios, sino que se trata de una disgenesia de las gonadas.

1921. Achard y Thiers informan el caso de una mujer de setenta y dos años con barba, bigote, hipertensión, glucosuria, con manifestaciones de hipertricosis desde los diecinueve años y con hiperplasia suprarrenal bilateral a la autopsia.

1923. DeQuervain informó que ocasionalmente, al encontrar una gonada en sacos herniarios de niñas, se llevaba la sorpresa de que se trataba de testículos.

1930. Rossie describe un caso de ausencia congénita de ovario, que llama aplasia ovárica. Ese mismo año, Otto Ullrich informó un caso de anomalías fenotípicas similares a algunas descritas por él mismo por mutaciones en ratones, y considera que su paciente se parece a uno informado por Funke. Lo llamó trastorno de Bonnevie-Ullrich, que luego pasaría a ser mejor conocido como síndrome de Turner, disgenesia gonadal o monosomía X0. El caso de Ullrich –vuelto a estudiar años más tarde- sí tenía cariotipo X0, así que no se trataba de un síndrome de Noonan, como algunos sugiereron.

1932. El neurocirujano Harvey Cushing publica un serie de pacientes con hiperfunción suprarrenal característica, lo que dio lugar a la enfermedad – y al síndrome- que llevan su nombre. Pocos años antes Weber y también Hunter, habían descrito sendos enfermos con variantes de los síndromes adrenogenitales, que incluían aspectos metabólicos como hiperglicemia, osteoporosis, hipertensión y también estrías.

1937. Albright describe la displasia fibrosa poliostótica, como una causa de pubertad precoz.

1938. Henry H. Turner –profesor de endocrinología en Oklahoma- publicó siete casos de talla baja, cuello alado, implantación baja del cabello, infantilismo sexual y cúbito valgo (Turner hizo mucho por la Endocrine Society, por la promoción de nuevas revistas de endocrinología y por el desarrollo de la investigación en la especialidad). Catorce años después Albright –y también Barney- confirman el síndrome de Turner y observan aumento de las gonadotropinas en dichos pacientes, lo que indica la disgenesia ovárica; en 1959 ,el inglés Charles Ford encontró la anomalía cromosómica X0. En 1968, el pediatra J.A. Noonan describió un síndrome con fenotipo similar pero con cariotipo normal (XX o XY) y cardiopatía congénita, más frecuentemente estenosis mitral; un 50% de estos pacientes tienen una mutación del gen PTPN11. Otros tres síndromes tienen hallazgos parecidos de malformación cardiaca y corta estatura postnatal con fenotipo de Turner: el LEOPARDO, el cardio-facio-cutáneo y el de Costello.

1939. Se publica en el Lancet el caso de la peruana Lina Medina, que tuvo su pubertad poco después de los tres años y un hijo a los cinco años, que nació por cesárea.

1943. Harry Klinefelter describe nueve pacientes con hipogonadismo primario (ginecomastia, ausencia de espermatogénesis, preservación de células de Leydig y elevación en las gonadotropinas urinarias). Trece años más tarde Bradbury encuentra cromatina positiva en estos casos, por lo que se postula que tiene un cariotipo XXY. Por estos años, el grupo de Fuller Albright en Boston –más conocido por sus estudios en el metabolismo óseo y la función de las paratiroides- se interesa también en los casos de Klinefelter, por lo que algunos llaman este síndrome como el de Klinefelter-Reifenstein-Albright. Conrad Reifestein describe unos casos similares pero con cromosomas sexuales XY.

También hay quienes llaman el síndrome de testículos feminizantes con síndrome de Reifestein. La sección de endocrinología del Massachussets General Hospital era muy activa en estudiar casos nuevos; la parte de tiroides la manejaba el famoso James Howard Means y la parte de metabolismo óseo, el recordado Fuller Albright. Con el trabajó Reifestein y también Harry Ficht Klinefelter, quien venía de trabajar algo infructuosamente con Means. La primera vez que Klinefelter asistió a la consulta externa, se encontró con un paciente negro de diecinueve años, con ginecomastia y testículos pequeños. Albright lo encargó de que estudiara el caso, y luego los ocho más que aparecieron en la descripción inicial. Klinefelter consideró que su síndrome debió haber llevado el nombre de su jefe Albright, quien generosamente le cedió el primer puesto en el artículo que contiene las primeras descripciones, a pesar de que este médico era el más joven e inexperto del grupo. Al terminar en Boston, trabajo por muchos años en el Johns Hopkins, donde se dedicó a la reumatología y a otros asuntos de la medicina, es decir, que no fue un endocrinólogo practicante.

1944. Novak considera que los casos de pubertad precoz en los que no se encuentra causa alguna deben denominarse constitucionales. En realidad, estos son la mayoría de los casos.

1944. Franz Josef Kallmann –genetista germano-americano- describió tres familias con personas que tenían hipogonadismo y anosmia; estudios posteriores evidenciaron que se trataba de un hipogonadismo hipogonadotrófico, más claramente, de una deficiencia de la secreción de Gn-RH, asociada con atrofia del bulbo olfatorio.

1947. Del Castillo reconoce unos pacientes que –aunque tienen caracteres sexuales secundarios normales- tienen testículos pequeños, con azoospermia, túbulos seminíferos reducidos, ausencia completa del epitelio germinal y células de Sertoli normales.

Klinefelter HF Jr., Reifenstein EF Jr., Albright F: Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without A-Leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol 1942; 2:615.
Turner, HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus. Endocrinology 1938; 23: 566-574.
F. Albright, A. M. Butler, Aubrey Otis Hampton, P. H. Smith: Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females. Report of five cases. New England Journal of Medicine, Boston, 1937, 216: 727-746.
De Crecchio L 1865 Sopra un caso di apparenze virili in una donna. Il Morgagni 7: 151
Grumbach MM, Styne DM 2003 Puberty: ontogeny, neuroendocrinology, physiology and disorders. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds) Williams Textbook of Endocrinology, 10th Ed. WB Saunders, Philadelphia, pp 1115–1286
Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. Am J Dis Child. 1968; 116(4):373-80