Drogas para el Alzheimer

Caracas. La administración de drogas colinérgicas no producen en general una mejoría importante de la sintomatología, aunque en algunos informes se han informado efectos benéficos moderados con el uso de inhibidores de la AcE, afirmó Himara Mohamad López en una publicación venezolana (Gaceta Médica de Caracas 2003; 111: n.3). Esto puede atribuirse, en gran parte, a la heterogeneidad de neurotransmisores afectados en la Enfermedad de Alzheimer y al hecho de que el éxito de estos tratamientos depende del estado de los blancos post-sinápticos, es decir, depende del grado de deterioro de las estructuras telencefálicas. En estos pacientes presentan un déficit colinérgico, pero además varios neurotransmisores están afectados: la 5-hidroxitriptamina, la noradrenalina, la dopamina. Existe la posibilidad de que estos mismos tengan efectos sinergísticos sobre las alteraciones cognoscitivas, lo que es de gran importancia práctica en la terapéutica y en la evaluación de drogas potenciales para desórdenes cognitivos asociados al envejecimiento y a la demencia de Alzheimer. De esta manera resulta más acertado utilizar modelos experimentales que incluyan la lesión de los sistemas colinérgico, noradrenérgico y serotoninérgico, si se quiere valorar un nuevo agente terapéutico de manera más completa.

Las drogas que clásicamente se han utilizado son los inhibidores de la acetilcolinesterasa, que pretenden aumentar los niveles cerebrales de Ac al inhibir su degradación, principalmente por bloquear la acetilcolinesterasa. El primer fármaco aprobado fue la tacrina –que ha dejado de usarse por sus efectos colaterales y toxicidad hepática- que es una acridina. Esta droga estabiliza las funciones cognitivas en los pacientes, de una manera dependiente de la dosis. Se han desarrollado drogas menos tóxicas de segunda generación como la huperzina, donepezilo, rivastigmina, metrifonato y galantamina. De estas drogas, el donepezilo provocó una mejoría clínica en pacientes con cuadros leves a moderados del Alzheimer, además de que la dosis más alta retardó de la progresión de la enfermedad.

Los receptores muscarínicos post-sinápticos en la neocorteza y el hipocampo son poco afectados en el transcurso de esta enfermedad, por lo que se ha utilizado agonistas de estos receptores para restablecer la función colinérgica. Aunque la utilidad clínica de los agonistas muscarínicos ensayados no está aún demostrada y muestran varias desventajas, entre ellas los efectos secundarios parasimpáticos, estos agonistas parecen ser efectivos sobre las causas subyacentes del Alzheimer, como la acumulación de Aß. En primates y roedores ha sido demostrada la capacidad que tienen agonistas de receptores 5-HT4 y antagonistas de receptores 5-HT1A y 5-HT3 para contrarrestar el déficit en la realización de tareas de aprendizaje espacial provocado por la administración de escopolamina o por la lesión del fórnix, la cual provoca la interrupción de la vía colinérgica que parte de la banda diagonal hacia el hipocampo. Basándose en estos hallazgos ha sido sugerida la posible utilidad de drogas que actúan sobre estos receptores en el tratamiento de alteraciones de la memoria asociada con la pérdida de inervación colinérgica del hipocampo.

Otras drogas estudiadas han sido los agentes antiinflamatorios -basándose en la baja prevalencia de Alzheimer en pacientes con artritis reumatoide que reciben terapia con estos AINEs- y se ha planteado que el uso prolongado de estas drogas tiene un efecto protector en el desarrollo de la enfermedad. El grupo de enfermos con esta demencia, que toman drogas antiinflamatorias, realizan mejor los exámenes neuropsicológicos. Las drogas antiinflamatorias pueden interferir con la activación de las microglias, liberación de las citoquinas y con la respuesta de la fase aguda que ocurren en la maduración de la placa senil. Al respecto, estudios en animales experimentales, han demostrado la habilidad de la indometacina, de atenuar la respuesta microglial provocada por la infusión intracerebroventricular de Aß.

Como la prevalencia de Alzheimer después de los 65 años es dos a tres veces mayor en las mujeres que en los hombres, ha sido propuesto que los estrógenos afectan los procesos patogénicos por sus efectos moduladores en algunos procesos tales como la actividad colinérgica, la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro y el metabolismo del Aß. Las mujeres posmenopáusicas que recibieron terapia con estrógenos tuvieron menor incidencia de esta enfermedad. La administración de estrógenos a animales experimentales, aumentó el ácido ribonucleico mensajero (RNAm) para CAT en el núcleo basal magnocelular y el septum medial, la actividad CAT y la liberación de Ac en el hipocampo y la corteza. Sobre la base de estos hallazgos, se ha especulado que la administración de estrógenos mejoraría la función de los núcleos colinérgicos afectados en los pacientes de Alzheimer y podría reducir el riesgo y la severidad de la demencia en las mujeres posmenopáusicas. A pesar de esto, nuevos estudios epidemiológicos han devuelto el escepticismo sobre la capacidad profiláctica de los estrógenos.

Se ha sugerido el uso de antioxidantes como las vitaminas E y C y ß carotenos como agentes terapéuticos de esta enfermedad, puesto que allí – como en otras enfermedades degenerativas- hay un aumento de radicales libres, y esto ha sido respaldado por algunos estudios en animales de experimentación. Nuevamente sin embargo, los recientes estudios epidemiológicos en relación con el uso de megadosis de estas vitaminas y la prevención de la enfermedad cardiovascular y el cáncer –entre otras patologías- ha dado resultados negativos.

Otros estudios epidemiológicos han mostrado una prevalencia menor de esta enfermedad en personas que toman estatinas, pues pueden reducir la producción de Aß. Otra de las estrategias más prometedoras en el tratamiento del Alzheimer persigue prevenir, detener o retardar la formación o acumulación de placas de Aß. La administración crónica de péptido sintético Aß a ratones transgénicos PDPPA, una cepa mutante que expresa en exceso PPAß, la proteína precursora de Aß, disminuyó el número de placas y los niveles cerebrales de Aß en comparación con ratones no tratados. Asociado a este efecto se observó una activación astrocítica y microglial local y la presencia de anticuerpos séricos anti-Aß, consecuencias de una respuesta inmune contra Aß. La administración periférica de anticuerpos anti-Aß pudo reproducir los efectos de la inmunización activa; la administración periférica del anticuerpo monoclonal m266 -que no atraviesa la barrera hemato-encefálica- a ratones PDPPA, redujo la acumulación cerebral de Aß e incrementó mil veces sus niveles en plasma. Se ha propuesto que la administración parenteral de este anticuerpo, al secuestrar la fracción de Aß del plasma, puede alterar el equilibrio entre el compartimiento central y el periférico, facilitando el eflujo de Aß de cerebro a plasma. Aunque la administración de anticuerpos anti-Aß a humanos y a ratones C57BL/6 provocó una reacción autoinmune que resultó en una encefalomielitis inflamatoria, esta desventaja fue superada por gelsolin, un agente con alta afinidad por Aß pero que no desencadena la respuesta inmune y al secuestrarlo en el plasma, es capaz de reducir la cantidad de este péptido en el cerebro.

Otros blancos terapéuticos en EA son las enzimas responsables de la producción de Aß (BACE) como la ß secretasa y las presenilinas o gamma secretasa. Además, en el contexto de la hipótesis tau del Alzheimer, las quinasas de las proteínas tau son potenciales blancos terapéuticos. (www.anm.org.ve).