Estudios Clínicos e Información Científica sobre AINES

Aspectos Fisiopatológicos en el Ámbito Cardiovascular y Plaquetario

El desarrollo de los coxibs representa una respuesta al perfil terapéutico poco satisfactorio de los AINES tradicionales. La aspirina inhibe la actividad de la ciclooxigenasa por acetilar irreversiblemente el residuo de la serina en la posición 529, la única forma de la enzima expresada en las plaquetas, COX-1[xxviii]. Se ha discutido si los coxibs exacerban una fase tardía de la inflamación caracterizada por la generación de prostaglandinas anti-inflamatorias mediadas por la COX-2[xxix]. La COX-1 se expresa en células endoteliales y células del músculo liso vascular. La COX-2 se aumenta en estas células por estímulos exógenos, lo cual implica el papel de esta enzima en la formación de prostaciclina que ocurre en los síndromes de activación plaquetaria[xxx].

La expresión de COX-1 y COX-2 es regulada por las foams cells y miocitos de la pared vascular en placas ateroescleróticas. Las implicaciones prácticas con los inhibidores COX-2 selectivos, específicamente con los coxibs, a este nivel es que SI pueden asociarse con un riesgo de trombosis, aunque pequeño, ya que, otros factores derivados del endotelio como el óxido nítrico actúan como protectores[xxxi]. Los fenómenos trombóticos pueden ocurrir en pacientes a riesgo como ocurre en ciertas colagenosis[xxxii].

La diferencia en los estudios VIGOR y CLASS son importantes, pero pueden reflejar el desbalance entre la formación de tromboxano y la ausencia de producción de prostaciclina, efecto clase – específico de la droga. Es bien conocido, que los pacientes con AR tienen más chance de desarrollar enfermedad cardiovascular[xxxiii],[xxxiv]. De tal manera, que el riesgo es real y siempre debe considerarse la adición de aspirina. Quizás los inhibidores COX-2, tengan relevancia en otros aspectos de la biología cardiovascular como la función cardiaca y la aterogénesis[xxxv],[xxxvi].

La co-prescripción de ASA con AINES aumenta los efectos lesivos en el ámbito gastrointestinal, pero, información reciente de la combinación con meloxicam (Niflamin®), y de aquellos que recibían diclofenac o piroxicam, revela menos efectos adversos en los primeros[xxxvii]. El estudio de Cleveland 12, revisa trabajos publicados en los tres últimos años con los coxibs y el riesgo de eventos cardiovasculares, y concluye que la incidencia anual de IAM con estos coxibs fue significativamente más alta que en los que recibieron placebo en este meta- análisis de 23.407 pacientes (0.52% versus 0.74% con rofecoxib y 0.8% con celecoxib). La explicación subyace en la inhibición de la síntesis vascular de la prostaciclina (PG 12), sin afectar la síntesis de tromboxano mediada en las plaquetas por la COX-1, lo cual inducirá un perfil protrombótico.

Por otro lado, los inhibidores COX-2 aumentan la presión arterial[xxxviii]; en el estudio VIGOR, se aumentó la presión arterial sistólica 4.6 y la diastólica 1.7. Se concluye que los AINES tienen un espectro favorable y otro desfavorable. No sabemos si pasará en el tiempo los coxibs y la enfermedad coronaria, ya que, se conoce que existe un componente inflamatorio en la ateroesclerosis, que podría manejarse con estos inhibidores[xxxix]. De tal manera que, como Topol, consideramos prudente recomendar cautela con estos medicamentos en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para eventos trombóticos, hasta que se dilucide su real papel en estos casos a la espera de estudios que tengan como objetivo principal determinar la verdadera incidencia de complicaciones cardiovasculares con estos medicamentos.

No todos los inhibidores de la COX-2 son iguales

Meloxicam, como todos los otros AINES, incluyendo celecoxib y rofecoxib, está clasificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de acuerdo con su estructura química, más que de acuerdo con sus propiedades clínicas o farmacológicas[xl],[xli]. De este modo, meloxicam pertenece al grupo de los oxicams y, celecoxib y rofecoxib pertenecen al grupo de los coxibs.

Meloxicam es estructuralmente diferente de los otros inhibidores de la COX-2 y trabaja explotando un extenso grado de flexibilidad en la punta del canal de la COX-2[xlii]. Van Hecken y cols.,[xliii] demostraron que meloxicam tiene un nivel significativo de inhibición de la COX-1 y esto puede explicar la ausencia de eventos adversos cardiovasculares[xliv].

El concepto de inhibidores específicos de la COX-2 no es correcto y debe abandonarse[xlv],[xlvi],[xlvii],[xlviii],[xlix]. Es prudente recordar que con el avance en la inmunología cada día se reconocen más células y substancias que participan activamente en la génesis de las enfermedades auto-inmunes reumáticas inflamatorias que permitirán en un futuro cercano colocarlas en la mira para diseñar nuevas intervenciones terapéuticas[l],[li].

De acuerdo con los últimos conocimientos, se ha modificado la clasificación de los AINES según la potencia y selectividad para inhibir las COX de manera preferencial y se ha venido hablando en forma consuetudinaria pero errónea, por una campaña agresiva de mercadeo de diferentes compañías farmacéuticas, de fármacos inhibidores de la COX-1, selectivos para la COX-2, preferenciales para la COX-2 o específicos para la COX-2, basándose en algunos estudios in vitro de laboratorio que utilizan concentraciones diferentes del fármaco que inhiben la enzima en un 50%, estudios con diferentes técnicas, que incluyen sangre total, enzimas recombinantes y células transfectadas; estos estudios no han sido reproducidos universalmente y tienen fallas técnicas que complican su interpretación y no necesariamente reflejan lo que acontece in vivo en el ser humano.

Otro punto fundamental es preguntarse qué tan benéfico es para el organismo la inhibición exclusiva de la COX-2, ya que se sabe que ésta participa en procesos fisiológicos naturales que obviamente se van a ver afectados por estos nuevos tratamientos como son la fertilidad, la ovulación, equilibrio hidro – electrolítico a escala renal, procesos resurtivos a escala ósea, cicatrización de la mucosa gastrointestinal y procesos del SNC, entre otros, y se recuerda también que la COX-1 se ha visto incriminada, de alguna manera, en procesos patológicos inflamatorios, de tal manera que se pensaría que el fármaco ideal sería aquél que no inhiba exclusivamente la COX-2 como el meloxicam (Niflamin®), que podría de algún modo inhibir algo las COX-1, lo cual, le ampliaría su efecto anti-inflamatorio[lii],[liii],[liv].

Revisando literatura reciente y considerando todos los medicamentos anteriormente enunciados, se recomienda ampliamente el uso de Meloxicam (Niflamin®), por tenerse más experiencia con este fármaco, conociéndose estudios desde 1995, su empleo en más de 100 países, con más de 45 millones de pacientes, con más de 230 tratamientos clínicos que incluyen miles de pacientes con enfermedades reumáticas definidas como la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, entre otras, con un aceptable perfil de seguridad y sin encontrar evidencia de complicaciones a nivel cardiovascular[lv],[lvi],[lvii], con respuesta evidente tanto a escala objetiva como subjetiva, como se demostró recientemente en el estudio IMPROVE17.

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