Mecanismo de Acción de las Hormonas Esteroideas

Tejidos a las hormonas esteroideas

La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo incluye: 1. difusión a través de la membrana celular, 2. transferencia por la membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la proteína receptor, 3. interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. síntesis de RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. síntesis proteica en el citoplasma que lleva a una acción celular específica. Si bien es cierto que las hormonas esteroideas entran a la mayoría de las células por difusión, en algunos casos puede existir transporte activo.

La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él transmite una señal que resulta en una respuesta biológica. Debe poseer afinidad y especificidad. La afinidad está dada por la unión no covalente, en forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en segundo lugar electrostáticas.

Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la membrana celular por difusión simple. Se desconocen los factores responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la concentración plasmática de la hormona. Una vez en la célula la hormona se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o fracciones nucleares; esto implica transformación o activación del receptor. El término de transformación hace referencia a un cambio en la conformación del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio de unión necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor se encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se disocia este complejo, lo cual se conoce como activación del receptor.

Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas

La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría de los casos la máxima respuesta biológica se observa con concentraciones de hormona menores a aquellas necesarias para ocupar la totalidad de los receptores.

La actividad biológica se mantiene mientras que el sitio nuclear se encuentre ocupado por el complejo hormona-receptor. En parte la actividad depende del tiempo de exposición más que de la dosis. En los estrógenos el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada, a diferencia de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo se disocia rápidamente.

Una acción importante de los estrógenos es la capacidad de afectar la concentración de receptores, por lo cual puede modificar no solo su actividad sino la de otros esteroides.

La Superfamilia de Receptores

Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina D3 y ácido retinóico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia. Cada receptor tiene dominios característicos que son similares e intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una región “bisagra”.

1. El dominio regulador y fijador de los esteroides:

Se encuentra en el terminal aminoácido. Tiene varios sitios de fosforilación y está comprometido en la activación del complejo hormona-receptor.

2. El dominio de unión a DNA: se encuentra en la parte media y es esencial para la activación de la transcripción. Esta porción es la responsable de controlar cuál gene será regulado por el receptor.

3. La región bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios; contiene un área de señal importante para el movimiento del receptor hacia el núcleo después de su síntesis en el citoplasma. Es una región hidrofílica variable en los diferentes receptores.

La similitud en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión a DNA indica la conservación de segmentos homólogos a lo largo de la evolución. Un patrón importante en la conformación es la presencia de unidades con repetición de cisteína, ligadas por iones de zinc, llamados dedos de zinc. Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales.

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Las principales características de esta superfamilia de receptores son:

1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona.
2. La presencia de un sitio de unión con alta afinidad por DNA, diferente del sitio de unión de la hormona.
3. Tendencia a agregarse formando dímeros y tetrámeros.
4. Afinidad exaltada por el núcleo cuando se encuentra unido a la hormona.

Son múltiples las regiones del receptor que intervienen en la activación de la transcripción. Los receptores de estrógenos, progesterona y glucocorticoides tienen dos áreas específicas conocidas como TAF-1 y TAF-2 que permiten la operación de la transcripción inducida por promotores.

Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripción y síntesis de RNAm. Los genes aumentadores son secuencias cortas de DNA; actúan como potentes estimuladores de la transcripción, sirven como sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor activado y se denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste hay genes silenciadores que tienen acción opuesta a los aumentadores. Existen también los aumentadores independientes de hormonas (SIE) que pueden estar localizados dentro de la región reguladora; su función es incrementar la acción de los SRE.

La región de DNA necesaria para la formación del complejo de iniciación con la RNA polimerasa es llamada la región promotora-aumentadora. En las células eucariotas el principal promotor está localizado antes del sitio de transcripción; consta de siete pares de bases con secuencia rica en adenina-timina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son secuencias cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripción de genes adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta.

La especificidad de la unión del receptor depende de la región de los dedos de zinc, especialmente el primer dedo.

La activación del receptor incluye una serie de eventos complejos: separación del receptor de proteínas inhibitorias, cambio estructural y fosforilación. Esta última puede ser regulada por receptores de membrana y unión de ligandos. En el receptor de estrógenos la activación implica una mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para estriol, efecto llamado cooperatividad.

El receptor de progesterona

Este receptor es inducido por los estrógenos a nivel de transcripción y disminuido por los progestágenos tanto a nivel de transcripción como de traducción.

El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros que dirigen la síntesis de una serie de proteínas estructurales relacionadas con el receptor; tienen dos formas mayores denominadas receptores A y B. Cada una de estas formas está asociada con una respuesta distinta a los estrógenos.

El receptor de andrógenos

Los andrógenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes: por conversión de testosterona a DHT, por acción de la propia testosterona o por aromatización a estradiol. Los tejidos que responden a la testosterona son derivados del conducto de Wolff, mientras que el folículo piloso y derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotálamo aromatiza los andrógenos, lo cual puede ser necesario para los mecanismos de retroalimentación.

La secuencia de aminoácidos en su dominio de unión a DNA es similar a la de otros receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el por qué, tanto andrógenos como progestágenos pueden interactuar con el mismo receptor. Los progestágenos también compiten por la utilización de la 5 a-reductasa. La expresión de los genes que responden a andrógenos puede ser modificada por los estrógenos.

A nivel de la transcripción de genes, la regulación hormonal puede actuar a través de alguno de los siguientes puntos:

1. Activación estructural de genes
2. Iniciación de la transcripción
3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma
4. Traducción de RNAm
5. Degradación de RNAm y proteína.