Problemas de la Terapia Estrogénica y Terapia de Suplencia

Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

Problemas de la terapia Estrogénica

Cuando se empezaron a utilizar los anticonceptivos orales con concentraciones elevadas de estrógenos en la década de los sesenta se observó el aumento en la incidencia de enfermedad tromboembólica, hipertensión arterial y alteración en el metabolismo de los carbohidratos. Con las dosis que se utilizan en la hormonoterapia del climaterio estos efectos metabólicos no se observan.

Se ha postulado que la terapia estrogénica puede aumentar entre una y dos veces el riesgo de litiasis biliar; hay algunos estudios de casos y controles que concluyen que este efecto no se observa en la mujer postmenopáusica.

Las contraindicaciones metabólicas para la terapia estrogénica incluyen: la alteración crónica de la función hepática, trombosis vascular aguda y enfermedad vascular neuro-oftalmológica. Los estrógenos pueden tener efecto adverso en algunas pacientes con trastornos convulsivos, hiperlipidemias familiares o migraña.

Neoplasia endometrial

La progresión anormal del endometrio a través de la hiperplasia simple, hiperplasia compleja con atipia y carcinoma temprano han sido asociadas con la actividad de los estrógenos no opuestos, administrados en forma cíclica o continua. Un año de terapia estrogénica sin oposición producirá una incidencia de hiperplasia de 20%.

Cuando hay atipia presente, 20 a 25% de los casos progresarán a un carcinoma en un lapso de un año. Los estudios retrospectivos han calculado que una mujer que ha recibido terapia no opuesta con progestágenos tiene un incremento entre dos y diez veces en el riesgo de sufrir carcinoma de endometrio y dicho aumento está directamente relacionado con la dosis de los estrógenos y la duración de la exposición.

A pesar del aumento en la incidencia de cáncer de endometrio en mujeres que han sido usuarias de estrógenos sin contraposición de progestágenos, se ha observado que el estado del tumor es menor y la sobrevida a 5 años mejor (92 vs 68%); es posible que este resultado sea debido a un diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento.

Algunos estudios han demostrado que al adicionar progestágenos la incidencia de neoplasia endometrial puede ser menor que en la población general.

En el momento se sabe que el riesgo de carcinoma de endometrio se puede reducir con la adición de un agente progestacional a la suplencia estrogénica.

Mientras que el estrógeno promueve el crecimiento del endometrio, los progestágenos lo inhiben.

Se sabe que los progestágenos disminuyen los receptores intracelulares para estrógenos e inducen las enzimas que convierten el estradiol a metabolitos inactivos como el sulfato de estrona; además los productos progestacionales suprimen la transcripción de oncogenes mediada por estrógenos.

La acción protectora de los progestágenos actúa a través de un mecanismo que requiere tiempo, de manera que el progestágeno se debe adicionar por lo menos durante diez días, aunque hay argumentos que están a favor de que sea un mínimo de doce días.

La dosis también es importante; cuando se utilizan esquemas cíclicos se recomiendan 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona y en los esquemas continuos de 2.5 a 5 mg.

Cáncer de seno

La incidencia de cáncer en mujeres en Colombia ha ido en constante aumento en las últimas décadas. En 1995 se reportaron 4.325 casos nuevos de cáncer de seno y en 1990 murieron 1.165 mujeres por esta causa.

Los estrógenos inducen un cambio proliferativo sobre el sistema ductal, mientras que los progestágenos parecen estimular el desarrollo de lóbulos y alvéolos. Los estrógenos inducen una serie de factores de crecimiento y se podría pensar que facilitan la reproducción celular y por ende las mutaciones y aparición de cáncer.

Hasta el momento los estudios epidemiológicos respecto a la terapia de suplencia estrogénica y el riesgo de cáncer de seno no han mostrado conclusiones definitivas.

El estudio realizado en Uppsala, Suecia, concluye que hay un ligero aumento, relacionado con tiempo de exposición, alcanzando un riesgo relativo de 1.7 después de 9 años; este aumento se observa únicamente con el uso de estradiol y no con los estrógenos conjugados.

Uno de los reportes más recientes es el “Estudio de las enfermeras” donde el análisis revela que las mujeres que han utilizado estrógenos por más de diez años no tienen aumento en la incidencia de cáncer de seno; el riesgo relativo se incrementa en forma ligera a 1.33 (Intervalo de confianza de 1.12 a 1.57).

Otro de los estudios grandes es el de Dupont, en el cual hace seguimiento con biopsias en 3.303 mujeres durante 17 años. Su conclusión es que la terapia estrogénica disminuye la incidencia de cáncer de seno, incluso en aquellas pacientes con hiperplasia atípica. Datos similares se encuentran en dos estudios de Estados Unidos y Canadá.

En cuanto a metanálisis vale la pena mencionar el de Dupont y Page realizado en Nashville:

Quienes concluyen que la dosis de 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados por varios años no aumenta en forma apreciable el riesgo de cáncer de seno. Por el contrario hay otras observaciones que sugieren que puede existir un aumento ligero en el riesgo después de cinco años de uso de la terapia.

La experiencia nacional es escasa, pero en un reporte del Hospital Infantil con 92 pacientes y cinco años de seguimiento no hay alteraciones mamarias. La experiencia personal arroja resultados similares con diez años de terapia.

Todos los estudios han llegado a la misma conclusión: a pesar de que puede existir un aumento ligero en la incidencia de cáncer de seno, en las mujeres que estaban tomando estrógenos en el momento de hacer el diagnóstico del carcinoma la mortalidad es menor.

Esto probablemente no es más que el reflejo de un diagnóstico más precoz, ya que estas pacientes tienen seguimiento más estrecho. En todo caso los riesgos relativos en todos los trabajos han estado cercanos a 1. A diferencia del endometrio, los progestágenos no parecen tener ningún efecto protector sobre el seno.

La historia de enfermedad mamaria benigna sin atipias no aumenta el riesgo por lo cual no contraindica el tratamiento. De forma paradójica, en casos de enfermedad con atipia se ha observado disminución del riesgo.

Formas de administrar la suplencia

Desde hace muchos años se comprobó que los estrógenos disminuyen los síntomas vasomotores de la menopausia. En este momento todos los estudios llegan a la misma conclusión: los beneficios de la terapia estrogénica sobre reducción de enfermedades cardiovasculares e incidencia de fracturas sobrepasan los riesgos potenciales de carcinoma de seno y endometrio.

Los metanálisis recientes sugieren que en mujeres usuarias de estrógenos hay una disminución de por lo menos 50% en enfermedad coronaria y de 70 a 90% en la mortalidad cardiovascular, además de su efecto benéfico sobre la incidencia de fracturas.

Las formas orales han sido las más utilizadas, especialmente las conjugadas o esterificadas; se hicieron pruebas con el 17-b-estradiol, pero su absorción intestinal es muy pobre incluso en forma micronizada. Al utilizar estrógenos solos se vio un aumento en la incidencia de carcinoma de endometrio, efecto que se evita al adicionar progestágeno.

El producto más utilizado en nuestro medio para la suplencia es estrógenos conjugados que consiste de una mezcla de sulfato de estrona 65% y estrógenos equinos. Al ser absorbido del tracto gastrointestinal sufre el primer paso hepático, donde 35 a 60% es transformado a estrona-3-glucorónido.

Se ha postulado que puede activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona:

Por lo cual induciría hipertensión arterial en individuos susceptibles; este efecto es mucho menor que el observado con los compuestos sintéticos de los anticonceptivos orales. Gracias a este primer paso hepático induce una serie de globulinas hepáticas como la SHBG, TBG, CBG y factores fibrinolíticos y de la coagulación.

Los progestágenos regulan hacia abajo los receptores de estrógenos, protegiendo el endometrio. Además favorecen la protección sobre osteoporosis, son sedantes del sistema nervioso y tienen efectos anti-aldosterona y anti-andrógenos.

Al utilizar dosis de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona se obtienen cambios secretores del endometrio, mientras que con 5 mg se revierte el efecto mitogénico de los estrógenos sin lograr cambios secretores; los esquemas continuos llevan a cambios atróficos del endometrio por lo cual conducen a la amenorrea.

La vía de administración de los estrógenos que se escoja depende mucho de la paciente. Hasta el momento los estudios parecen indicar que la vía transdérmica no tiene ningún efecto sobre el perfil lipídico. Como los estrógenos pueden aumentar los triglicéridos en aquellas mujeres que tienen niveles séricos superiores a 250 mg/dl, se recomienda adicionar un progestágeno que ayuda a reducirlos.

Los esquemas con los cuales tenemos experiencia y que se recomiendan son los siguientes.

1. Pacientes con útero

• Primero, Suplencia combinada continua: estrógenos conjugados 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg diarios.
• Segundo, Suplencia combinada cíclica: estrógenos conjugados 0.625 mg del 1 al 21 de cada mes y acetato de medroxiprogesterona 10 mg del día 10 al 21 del mes.
• Tercero, Suplencia transdérmica: estradiol parches de 50 mg dos veces a la semana durante 3 semanas. Asociar 10 mg de acetato de medroxiprogesterona por 12 días al mes.

2. Pacientes histerectomizadas

• Estrógenos conjugados 0.625 mg diarios.

En todos los tipos de esquemas se asocia fosfato de calcio una tableta diaria.

La terapia cíclica tiene algunas desventajas, en especial síntomas adversos relacionados con la dosis de progestágenos, tales como sensibilidad de los senos, retención de líquidos y depresión. El sangrado por supresión ocurre en 80 a 90% de las mujeres con este esquema.

Los esquemas continuos con dosis bajas de progestágenos (2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona) mantienen su efecto benéfico sobre las lipoproteínas y no tienen efecto sobre la presión sanguínea. Con este tipo de terapia se puede presentar sangrado por disrupción hasta en el 40 a 60% de los casos durante los primeros seis meses de tratamiento; después de un año sólo se observa en el 20% de las mujeres.

Se ha discutido la utilidad de la biopsia de endometrio antes de iniciar la suplencia; no es necesario realizarla en forma rutinaria. El grosor endometrial medido por ultrasonido transvaginal se correlaciona en forma adecuada con la presencia o no de patología; si es superior a 5 mm en la paciente postmenopáusica se recomienda la biopsia.

En algunas mujeres histerectomizadas se recomienda el uso de esquemas combinados con progestágenos; ejemplo de ello son las pacientes a las cuales se les ha resecado un tumor endometrioide del ovario. Algunos reportes de la literatura sugieren que pacientes con endometriosis pélvica pueden sufrir degeneración a adenocarcinoma cuando son tratadas sólo con estrógenos.

Como se ha mencionado, es posible que los progestágenos jueguen papel importante en el metabolismo óseo, por lo cual en pacientes con osteoporosis también se recomienda el esquema combinado. De la misma forma también se recomienda en mujeres con hipertrigliceridemia por las razones expuestas.

Los efectos benéficos de los estrógenos han sido demostrados por encima de los 65 años, disminuyendo la incidencia de fracturas de cadera. De esto surge el interrogante si a las mujeres mayores que no han recibido suplencia se les debe iniciar sin tener en cuenta su edad. Se cree que las mujeres con osteoporosis o alteración del perfil de lipoproteínas sí se benefician de este régimen.

Los estrógenos también tienen efecto sobre la fisiología tiroidea, siendo el principal de ellos el aumento en la producción hepática de TBG; no inducen ningún cambio sobre la producción de TSH. Es importante tener en cuenta que las mujeres hipertiroideas tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.

Aunque se sabe que los estrógenos pueden aumentar la secreción de prolactina, la suplencia no se encuentra contraindicada en mujeres con hiperprolactinemia.

Contraindicaciones de la terapia de suplencia

La principal contraindicación para la suplencia es el cáncer estrógeno-dependiente. Se ha demostrado que pacientes a quienes se les ha tratado un carcinoma de endometrio estado I pueden recibir la suplencia sin que haya riesgo de recurrencia. Otra contraindicación es el melanoma maligno.

En las mujeres con antecedente de cáncer mamario se ha recomendado el uso de tamoxifeno, que puede tener efecto protector sobre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Es discutido si tiene efecto deletéreo sobre el endometrio cuando se utiliza por tiempo superior a dos años.

Existen varios agentes esteroideos y no esteroideos para tratar los síntomas vasomotores en aquellas mujeres en las cuales se encuentra contraindicada la suplencia. El principal parece ser el acetato de medroxiprogesterona; tanto las formas orales como las de depósito tienen la misma efectividad.

Otros agentes que han sido utilizados incluyen la clonidina, la metildopa, el danazol, el citrato de clomifeno y la naloxona. La clonidina mejora las oleadas de calor disminuyendo la respuesta vascular periférica a los estímulos vasodilatadores y vasoconstrictores; no tiene ningún efecto sobre el perfil de lipoproteínas ni sobre la prevención de osteoporosis.

En Europa se ha utilizado la tibolona, compuesto derivado de la C-19 nor-testosterona, que es débilmente estrogénico, androgénico y progestacional. Ha demostrado ser mejor que el placebo en mejorar los síntomas de la menopausia y ofrece alguna protección contra la osteoporosis.

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