Hipoglicemiantes Orales

Descubrimiento de los hipoglicemiantes orales

El descubrimiento de los hipoglicemiantes orales cambió radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus en los obesos y en las etapas iniciales.

En la Francia ocupada por el ejército nazi, en 1942 el profesor Marcel J. Janbon, farmacólogo en la Universidad de Montpellier, centraba sus investigaciones en el hallazgo de un tratamiento para el tifo. Este problema mortal diezmaba a las tropas en plena segunda conflagración y –en ausencia de verdaderos antibióticos- las sulfamidas eran la esperanza.

Una de estas moléculas del grupo tiazol (de propiedad de Rhône-Poulenc) se entregó a Janbon para su investigación anti-infecciosa, quien se la dio a unos treinta pacientes infectados. De los cuales tres murieron y otros sufrieron convulsiones. Al ponerse en contacto con su colega Auguste Loubatiéres – estudioso de las hipoglicemias por insulina- este confirmó en animales las propiedades de las sulfonilureas y observó que era necesaria la presencia del páncreas para producir la hipoglicemia.

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Su posterior conclusión fue que las sulfonilureas estimulaban la secreción pancreática de insulina:

Pero no la sustituían (el animal sin páncreas no respondía). Había encontrado el camino del uso clínico de los antidiabéticos orales para el tratamiento de la diabetes no insulino dependiente.

Este trabajo -publicado en 1944, en plena Guerra Mundial- no tuvo la repercusión merecida por la situación violenta que vivía Europa. Diez años después, los alemanes Franke y Fuchs redescubrieron las sulfonilureas, aplicándolas a la clínica y publicando sus resultados.

Confirmaron que las sulfonilureas estimulaban la secreción de insulina por el páncreas, aunque no llegaron a conocer con exactitud todas sus acciones. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero pronto se dejó de emplear por las reacciones adversas sobre la médula ósea.

Un año más tarde, el advenimiento de la tolbutamida -agente efectivo y con menos reacciones adversas pero sin actividad antibacteriana- extendió ampliamente su utilización para el tratamiento de la diabetes.

Las plantas que tienen propiedades hipoglicemiantes fueron -e incluso en algunas regiones siguen siendo- extensamente utilizadas para el manejo de la diabetes tipo 2.

Para mencionar sólo unas pocas hierbas, la karela de la China, el fríjol de racimo indio, la alholva, la variedad de agrifolio usada por aborígenes suramericanos, pasando por el ajo y la cebolla, que fueron usados en Europa por largo tiempo. La Galega officinalis ha sido más nombrada, pues aunque se le han dado en la historia diversos usos. Se pudo aislar de ella un alcaloide con efectos hipoglicemiantes, la galegina; por esta razón fue estudiada por grupos franceses y alemanes.

Mientras los derivados sulfamídicos se posicionaban para el tratamiento ambulatorio de la diabetes en sus comienzos, los derivados de la guanidina se encontraban durmiendo el sueño de los justos, no por falta de eficacia sino por toxicidad. El guano –nombre dado a los excrementos de aves marinas y murciélagos cuando se acumulan- se convirtió en una materia prima (commodity) en 1845, cuando empezó a utilizarse como un extraordinario fertilizante rico en nitrógeno.

Algunas de las xantinas –relacionadas con la urea y el ácido úrico- y también la adenina, se encuentran en los músculos de animales, pero la guanina en cambio proviene del guano. El químico A. Strecker sintetizó la guanidina, por oxidación de la guanina. Las monoguanidinas –agmatina y galegina– mostraron propiedades hipoglicemiantes pero eran tóxicas infortunadamente.

Las diguanidinas (actualmente llamadas biguanidas) aparecieron en 1922 cuando Werner y Bell, dos químicos irlandeses, sintetizaron la dimetil-biguanida. Durante la Primera Guerra, las observaciones de Watanabe en América sobre la acción hipoglicemiante de la agmatina (proveniente del semen del arenque) favorecieron los estudios de Frank y otros en 1926 sobre estos compuestos, lo que dio lugar a la aparición de la Sintalina A; su éxito fue extraordinario en el viejo continente, pero un año después se comprobó que esta diguanidina producía acidosis láctica, generalmente fatal.

Posteriormente se estudiaría la metformina, hoy en uso, por Sterne y Azerad, entre otros. La combinación de dos o hasta tres fármacos orales es común hoy día cuando la monoterapia empieza a fallar, o también su combinación con una dosis de insulina de acción intermedia o larga antes de acostarse, para controlar la hiperglicemia nocturna.

Volviendo a las biguanidas, en 1949 Eusebio García empezó a usar la metformina –derivado del antimalárico Paludrine- en las islas filipinas, con propósitos antigripales, a raíz de una epidemia. Se comprobó su efecto hipoglicemiante, pero apenas hasta 1956, Unger y colaboradores realizaron importantes investigaciones experimentales y clínicas sobre el uso de este grupo de fármacos, por lo que inicialmente la fenformina se lanzó como antidiabético en los Estados Unidos y en otros países.

Infortunadamente el producto (perseguido por la sombra de la acidosis láctica) sufrió la misma suerte de la Sintalina, sólo que después de muchos años de su utilización terapéutica. Apareció entonces un editorial del diabetólogo Robert H. Williams (más recordado por su clásico Texto de Endocrinología) que bajo el título de Farewell to biguanides fue publicado en los Annals of Internal Medicine.

Sin embargo a finales de la década de los cincuenta, gracias a la paciencia e insistencia de Jean Sterne (quien la desarrolló) la metformina obtenía registro sanitario en Francia. Su penetración fue lenta y llena de dudas, entró a América en combinación con la clorpropamida, introducida por los Laboratorios Pfizer. La posterior aparición de los resultados del estudio UGDP (hoy ampliamente desacreditado) pusieron a temblar a la industria, pues todos los hipoglicemiantes orales (en particular las sulfonilureas) quedaron cuestionados.

Este estudio llegó a ser conocido como el Watergate médico, aunque en Europa poco fue tenido en cuenta. Finalmente la forma retard se fue imponiendo –gracias a su mejor tolerancia gástrica y a que la posibilidad de acidosis láctica es más remota- al tiempo que se observó que los pocos casos de este trastorno ácido-básico se veían en los pacientes con insuficiencia renal -ya que el compuesto se elimina por riñón sin modificaciones- y el riesgo es casi inexistente si la función renal es buena.

Nuevas sulfonilureas y otras drogas que disminuyen la resistencia a la insulina, como la rosiglitazona y la pioglitazona (al parecer con mucho menos riesgo que la troglitazona en cuanto a daño hepático). Han venido usándose solas o en combinación para el manejo ambulatorio de los diabéticos tipo II. La fisiología y patología de la secreción insulínica y de las hormonas contra-reguladoras se conoció con el tiempo más en detalle, al igual que sus receptores y los transportadores de glucosa.