Las investigaciones de Stockard, Papanicolau, Ascheim y Zondek
Las investigaciones de Stockard, Papanicolau, Ascheim y Zondek resultaron luminosas para los estudios que en 1923 realizarían Edgar Allen y su colega Edward A. Doisy; ellos encontraron que las ratas hembras inmaduras entraban en estro (calor o celo) cuarenta y ocho horas después de la administración de extracto crudo de ovario, como si tuviesen ovarios maduros.
Para 1929, Doisy y –dos meses más tarde- Adolph Butenandt comunicaron cada cual por su lado el aislamiento de la estrona de la orina de mujeres embarazadas y al año siguiente se descubrió la estructura de la estrona cristalizada.
Doisy descubrió también el estradiol y el estriol, y aunque fue un experto en hormonas sexuales habiendo escrito dos autorizados libros sobre el tema, curiosamente se vino a ganar el premio Nóbel de Medicina en 1943 por sus estudios sobre la vitamina K (que encontró en la alfalfa y en el pescado) y por describirlo como un terpeno denominado filoquinona; Butenandt por otro lado ganó diez años más tarde el premio en Química, por su trabajo con las hormonas sexuales.
Fue él quien -al aislar la estrona y analizar su estructura- encontró que se trataba de un esteroide, la primera hormona de esta familia de moléculas. La palabra esteroide proviene del griego steros, que significa sólido. Los esteroides son miembros de la familia del alcohol, pero difieren de los alcoholes comunes en que pueden someterse a solidificación cristalina.
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Lo común en los esteroides es el núcleo central de diecisiete carbonos dispuestos en cuatro anillos, el clásico ciclo pentano-perhidrofenantreno.
Moléculas similares son los esteroles, como el precursor de estos, el lípido colesterol, o el calcitriol y sus precursores, que hacen parte de la vitamina D. Butenandt había por ejemplo aislado unos quince miligramos de androsterona (la primera hormona esteroide descubierta) de quince mil litros de orina de un policía.
Con fondos suministrados por la Schering alemana, y con la colaboración de G. Hanisch, desarrolló métodos sintéticos para preparar testosterona a partir del colesterol, hormona aislada en mayo de 1935 de los testículos, ya en forma cristalina por Károly Gyula David y Ernst Laqueur.
Otros que trabajaron en la testosterona fueron los científicos de Ciba en Suiza, Leopold Rusicka (quien compartió el Nóbel de Química con Butenandt) y A. Wettstein, con el estudio sobre la preparación artificial de la hormona testicular, testosterona (androsten-3-ona-17-ol).
El primer medicamento estrogénico que lanzó Ayerst en el Canadá:
En asocio con investigadores de la Universidad de McGill fue el Emmenin, un estrógeno oral de poca potencia, obtenido de la orina de mujeres que se encontraban en el tercer trimestre del embarazo.
Además de su baja actividad era un producto costoso, con olor y sabor desagradables. En 1937, los científicos de Ayerst descubrieron que el estrógeno urinario de las yeguas que están entre el 4º y el 9º mes de los 11 meses que dura su preñez, es dos y media veces más potentes que el obtenido de la orina humana.
Como la cantidad y tipo de los estrógenos urinarios varían de mes a mes en el embarazo de dichas yeguas, para poder garantizar potencia y composición uniformes hay que mezclar y refinar material de cada lote cada año, para poder obtener variaciones no mayores del 3%. En 1941 se lanzó el Premarin en el Canadá y un año más tarde en la Unión Americana.
Su nombre se deriva de Pregnant Mares Urine. Basados en la información química, de fabricación y controles aceptados para aquella época, la Administración de Alimentos, Drogas y Cosméticos aprueba la indicación de terapia de suplencia hormonal para la menopausia.
El descubrimiento de la estrona fue muy importante, ya que los químicos aprendieron a manipular las moléculas esteroides, generando la posibilidad de su síntesis química.
En 1930, el londinense Guy E. Marrian aisló el estriol de la orina, menos potente que la estrona pero que luego se observó era el estrógeno de la placenta, siendo además estos dos estrógenos los metabolitos del estradiol.
En 1935 se aisló el 17- beta estradiol, considerado el estrógeno natural más potente, y esto se logró a partir de 4 toneladas de ovarios porcinos; de esta enorme cantidad de tejido, sólo se sacaron 10 mg de hormona cristalizada por McCorquelades.
En 1930, los americanos George W. Corner y su estudiante asistente Willard M. Allen, en la Universidad de Rochester, descubrieron la progesterona –el elemento activo del extracto del cuerpo lúteo- que fue llamada de esta manera por que favorecía el proceso de la gestación; en 1934 Carl Slotta y sus colegas en Breslau identificaron su estructura. El dietilestilbestrol es el primer estrógeno sintético que Dodds y Lawson descubren en 1938. Su uso fue masivo, pero décadas más tarde debió ser retirado del mercado, ya que las hijas de las madres que lo tomaron, padecieron de una alta frecuencia de cáncer vaginal.
También se observó en 1938 que el agregar un grupo etinil en la posición 17 le confiere actividad al estradiol para su uso en la vía oral.
Fellner en 1913 y Butenandt en 1934, lograron el primer preparado del cuerpo lúteo capaz de producir cambios endometriales y su síntesis parcial respectivamente. En los años 30 y 40, las hormonas sexuales, principalmente las estrogénicas, se utilizaron en el tratamiento de los síntomas menopáusicos, supresión de la lactancia después del parto, tratamiento del cáncer de la próstata y para evitar los desenlaces adversos del embarazo.
A mediados de siglo, los médicos comenzaron a usar también estrógenos para el tratamiento a largo plazo.
El estrógeno también demostró evitar la aterosclerosis en polluelos y aumentar la fracción buena de colesterol.
El descubrimiento de los moduladores selectivos de receptores estrogénicos como el tamoxifeno y el raloxifeno, con efecto estrogénico en algunos tejidos y antiestrogénico en otros, aunado con el descubrimiento de más de un receptor estrogénico y la capacidad de una misma sustancia para actuar como agonista o antagonista, parcial o total según el tejido, muestra las potenciales diferencias de acción entre los estrógenos.
Otra molécula de uso actual común es la tibolona, que tiene acciones estro-progestágenas y androgénicas, con efecto neutro sobre seno y endometrio, y efecto benéfico sobre lípidos, hueso y fenómenos vasomotores.
