¿Cuáles son las recomendaciones para La adecuada Medición de La Proteinuria en El Diagnostico de Preeclampsia?

El diagnostico de cualquier trastorno hipertensivo del embarazo, incluyendo la preeclampsia, se realiza con la medición clínica de cifras de presión arterial en rangos anormales.

La evaluación de proteinuria significativa es la prueba de elección para determinar el tipo de trastorno hipertensivo al que corresponde la condición clínica a la que se está enfrentando el médico.

El valor de proteinuria para el diagnostico de preeclampsia varía de acuerdo con la prueba de laboratorio que se utilice para determinar este valor.

En general, se utilizan cuatro diferentes métodos para cuantificar las proteínas en la orina: tiras reactivas de lectura visual y lectura automatizada, evaluación de microalbuminuria, relación proteinuria–creatinuria y medición de proteínas en orina recolectada en 24 horas. Usualmente se utiliza como estándar de referencia la recolección de orina en 24 horas con valores mayores a 300 mg. (Lea también: Sección 2. Abordaje de Las Complicaciones Hipertensivas asociadas al Embarazo)

Resumen y Descripción de La Evidencia

Una revisión sistemática investigo el valor del punto de corte de las tiras reactivas para uroanálisis (parcial de orina) tanto por lectura visual como automatizada. Se incluyeron siete estudios de pruebas diagnosticas con 1.841 mujeres.

El estándar de referencia en todos los estudios fue la recolección de proteínas en orina de 24 horas, siendo 300 mg la referencia para proteinuria significativa. Se encontró que con un punto de corte de 1+, la sensibilidad y especificidad en la predicción de proteinuria de 300 mg/24 horas fueron, 55% (IC 95%=37-72) y 84% (IC 95%=57- 95), respectivamente, para la lectura visual y de 82% y 81% para la lectura automatizada (439). ^la

Ia Un estudio diagnostico de naturaleza prospectiva comparo la lectura visual de proteína y microalbuminuria con tiras reactivas vs. el uso de un sistema de lectura automática. La lectura visual obtuvo una sensibilidad de 51% (IC 95%= 39- 63) y una especificidad de 78% (IC 95%= 76-90). La lectura automatizada obtuvo una sensibilidad de 82% (IC 95%= 71-90) y una especificidad de 81% (IC 95%= 71- 88) (440). ^Ib

Un estudio prospectivo realizado en Tailandia que incluyo 164 mujeres embarazadas con diagnostico de algún trastorno hipertensivo en el embarazo, comparo la exactitud diagnostica de la proteinuria detectada en una recolección de orina de cuatro horas con la recolectada durante 24 horas. La sensibilidad estimada fue de 81% con especificidad de 88% (no se reportaron intervalos de confianza) (441). ^II

Un estudio en 29 mujeres comparo el valor diagnostico de la proteína medida en una recolección de orina de 12 horas vs. la recolectada en 24 horas. Este estudio encontró una alta sensibilidad (96%) y especificidad (100%). Sin embargo, el escaso número de pacientes incluidos hace que no se puedan sacar conclusiones sobre estos resultados (442). ^III

Un estudio prospectivo de evaluación de pruebas diagnosticas que incluyo 171 mujeres encontró que las tiras reactivas de lectura visual para microalbuminuria obtuvieron una sensibilidad de 49% (IC 95%= 38-61) con especificidad de 83% (IC 95%=74-90) comparadas con la recolección de orina en 24 horas (443). ^Ib

Cinco estudios de evaluación de pruebas diagnosticas evaluaron la exactitud diagnostica de la relación proteinuria–creatinuria, comparada con la proteína evaluada en orina recolectada en 24 horas para la detección de proteinuria significativa en mujeres con trastornos hipertensivos del embarazo.

La sensibilidad y especificidad fueron respectivamente: 80% y 74% en el estudio de Al y colaboradores (444), 66% y 95% en el estudio de Dwyer y colaboradores (445), 98% y 99% en el estudio de Leanos-Miranda y colaboradores (446), 94% y  80% en el estudio de Ramos y colaboradores (447) y 86.8 y 77.6% en el estudio de Wheeler y colaboradores (448). ^II

Relación entre La Evidencia y La Recomendación

De acuerdo con la nueva evidencia y aquella identificada en la GPC de NICE adaptada para esta sección, el GDG concluyo que las tiras reactivas de lectura automatizada tienen una baja exactitud diagnostica, principalmente debido a una baja sensibilidad (408).

Por tal razón el GDG no recomienda su uso. Por el contrario, el uso de un dispositivo de lectura automática mejora la sensibilidad de esta prueba, obteniéndose valores de hasta 82% y 81% en la sensibilidad y especificidad respectivamente, para la detección de proteinuria significativa.

Por otra parte, la relación proteinuria–creatinuria con un punto de corte de 30 mg/mmol mostro un rendimiento diagnostico similar al de la lectura automatizada de tiras reactivas, pero muchos de estos estudios no mostraron evidencia de que la muestra fuese completa.

Un estudio que conto con muestras completas encontró una alta exactitud con la predicción de proteinuria en muestras recolectadas en 24 horas, con un punto de corte de 30 mg/mmol.

Considerando todo lo anterior, el GDG y el consenso de expertos considero que la evaluación de proteinuria significativa con lectura automatizada de tiras reactivas es una buena prueba de tamizaje en pacientes con riesgo de sufrir preeclampsia y que esta debe ser comprobada con la evaluación de proteinuria en orina recolectada en 24 horas o con la relación de proteinuria–creatinuria en muestra aislada.

Si a las pacientes se les diagnostica hipertensión, la evaluación de la proteinuria significativa es obligatoria de forma inmediata y el esquema anterior puede ser utilizado.

Recomendaciones Clínicas

B. Se recomienda la medición de la proteinuria con tiras reactivas de lectura automatizada o usando la relación proteinuria – creatinuria en una muestra aislada en mujeres embarazadas con cifras tensionales mayores a 140/90 mmHg.

B(↑). Si se utilizan tiras reactivas de lectura automatizada para la detección de proteinuria significativa, y un resultado de 1+ o mayor es obtenido, se recomienda la confirmación de proteinuria significativa con la estimación de la relación proteinuria – creatinuria en muestra aislada, o con la recolección de orina en 24 horas.

B(↑). La proteinuria significativa se confirma si el valor de la relación proteinuria – creatinuria en muestra  aislada es mayor de 30 mg/mmol o si el resultado de proteína en orina recolectada en 24 horas es mayor a 300 mg.

A. Si se utiliza recolección de orina en 24 horas como método diagnóstico de proteinuria significativa, debe existir un protocolo establecido que asegure que la muestra si es de 24 horas en el lugar donde se realiza la prueba.

¿Están recomendadas Las Pruebas Serológicas de Tirosin Kinasa-1 Fms-Like Soluble (Sflt-1), Factor de Crecimiento Placentario (P1gf), Factor Endotelial de Crecimiento Vascular (Vegf), Endoglina Soluble (Egs) y Serpina para La Predicción de Preeclampsia?

Se han descrito algunas pruebas serológicos o marcadores que pueden predecir la aparición de preeclampsia. El conocimiento de estas pruebas con información exacta de su rendimiento diagnostico mejorara la predicción y diagnóstico de la enfermedad.

Resumen y Descripción de La Evidencia

Un estudio de evaluación de pruebas diagnosticas realizado en 704 pacientes con preeclampsia previa o hipertensión arterial crónica conocida, midió el PlGF, la inhibina A (IA) y SFlt-1 entre las semanas 12 y 19.

Los resultados mostraron que a pesar de que la IA y otros factores obtenidos entre las semanas 12 y 19 están asociados a preeclampsia antes de la semana 37 (p<0,001), la sensibilidad (rango entre 39% y 52%) y los valores predictivos positivos resultantes son muy bajos (rango entre 3,4 y 4,5%), por lo que no podría utilizarse como pruebas de tamizaje en mujeres con preeclampsia previa o hipertensión arterial crónica (449). ^Ib

Una revisión sistemática publicada en el 2.011, evaluó la SFLt-1 en el primer trimestre del embarazo. Se encontró que los niveles de SFLt-1 medidos en el primer trimestre se asociaron a mujeres que desarrollaron trastornos hipertensivos del embarazo (p<0,05).

Sin embargo, los estudios encontrados tienen mucha heterogeneidad respecto a la medición y los desenlaces, así como problemas metodológicos de consideración (450). ^2-

Un estudio de casos y controles anidado en un ensayo clínico controlado, comparo 72 mujeres con preeclampsia antes de la semana 37 con 120 mujeres con preeclampsia en edades de gestacionales mayores a 37 semanas, 120 mujeres con hipertensión gestacional, 120 mujeres normotensas quienes tuvieron niños pequeños para edad gestacional y 120 mujeres normotensas con hijos sanos.

Se determinaron los niveles de Endoglina Soluble (EGs). Se encontró que en mujeres con preeclampsia la EGs se incremento 2 o 3 meses antes de la aparición de la enfermedad. Después de la aparición de la preeclampsia, los niveles séricos en mujeres con preeclampsia pretermino fueron de 42,4 ng/ mL, comparada con 9,8/mL en controles (p< 0,001).

Los niveles séricos promedio en mujeres con preeclampsia a término fueron 31 ng/mL comparados con 13,3 ng/mL en controles (p< 0,001). Comenzando la semana 17 hasta la 20, los niveles  de EGs fueron significativamente mayores en mujeres con preeclampsia pretermino que en los controles y entre las semanas 25 a 28 fueron mayores en mujeres con preeclampsia a término que en los controles (451). ²⁺

Un segundo estudio de casos y controles anidado en una cohorte, que tuvo como fuente de pacientes el mismo ensayo clínico controlado del anterior, comparo mujeres con preeclampsia con mujeres sanas acorde con la edad gestacional con el fin de evaluar los niveles de PlGF entre las semanas 8 y 20 de gestación.

Se encontró que los niveles de PlGF de los controles se incrementaron durante los dos primeros trimestres. Entre los casos, los niveles previos a la enfermedad fueron similares a los de los controles, pero los niveles se redujeron significativamente comenzando las semanas 25 a 28. Después del diagnostico clínico de la enfermedad, el promedio urinario de PlGF en mujeres con preeclampsia fue de 32 pg/mL comparado con 234 pg/mL en mujeres sin preeclampsia (p<0.001).

El OR ajustado de riesgo de preeclampsia de aparición antes de la semana 37 fue de 22,5 (IC 95%=7,4-67,8) para las muestras obtenidas entre las semanas 21 y 32 y cuyo valor estuvo en el cuartil más bajo de los niveles de PlGF de los controles (menor de 118 pg/mL) (452). ²⁺

Un último estudio fue realizado en la misma cohorte de mujeres que entraron en el ensayo clínico antes mencionado, con el objetivo de medir niveles de SFlt-1, PlGF libre y VEGF en mujeres sanas vs. mujeres que desarrollaron preeclampsia.

Se encontró que durante los últimos dos meses del embarazo en controles normotensos, los niveles de SFlt-1 se incrementaron y los niveles de PlGF disminuyeron. Los cambios ocurrieron más temprano en la gestación y fueron mayores en las mujeres quienes desarrollaron preeclampsia.

Para el SFlt-1, estos cambios se desarrollaron al menos cinco semanas antes que en las mujeres que no tuvieron preeclampsia. En el momento del diagnostico de la enfermedad, el nivel promedio de SFlt-1 fue de 4.382 pg/mL, comparado con 1.643 pg/mL en controles con similar edad gestacional (p< 0.001). Los niveles de PlGF fueron significativamente menores en mujeres con preeclampsia que en los controles a las semanas 13 a 16 (90 pg/mL vs. 142 pg/mL, p= 0,01), con una mayor diferencia en las semanas previas a la aparición de la PE (453). ²⁺

Una cohorte evaluó en 668 mujeres con embarazos únicos entre la semana 10 y 15 de gestación, fragmentos de activación del complemento (Bb, C3a y sC5b-9) y factores relacionados con angiogénesis (PlGF, sFlt-1 y EGs). Se encontró que durante el embarazo temprano se incrementaron las concentraciones de factor de activación del complemento Bb y disminuyeron las concentraciones de PlGF en mujeres que después desarrollaron preeclampsia (p< 0,001), en comparación con las que no la desarrollaron (454). ²⁺

Relación entre La Evidencia y La Recomendación

De acuerdo con la evidencia encontrada, el GDG y el grupo de expertos concluyo que existe evidencia de calidad intermedia que reporta que diferentes pruebas serológicas centradas en niveles de factores asociados con angiogénesis, resultan anormales en mujeres que después desarrollaran manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Sin embargo, esta evidencia no es suficiente para realizar una recomendación a nivel nacional para su uso rutinario. La utilización de estas pruebas se deja a criterio de especialistas en el manejo de trastornos hipertensivos del embarazo y podrían resultar útiles solo en situaciones clínicas individuales.

Recomendaciones Clínicas

B. No se recomienda el uso rutinario de las siguientes pruebas serológicas: factor de crecimiento placentario (PlGF), inhibina A (IA), tirosine kinasa-1 fms-like soluble (sFlt-1), factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF), endoglina soluble (EGs) y serpina, como pruebas predictoras de preeclampsia.