Entes Reguladores de los Medicamentos

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

“El gran fraude americano” (Serie de la Editorial Collier, 1905) y “La Selva” (novela de Upton Sinclair sobre los mataderos de Chicago, 1906) fueron parte de los así llamados informes “amarillistas” de los medios, que destaparon gran cantidad de anomalías en la preparación industrial de alimentos y drogas, que en los tiempos actuales se ven difícilmente por el control a la calidad. Theodore Roosevelt (y cientìficos como Wiley, del Ministerio de Agricultura) tomaron como bandera el control gubernamental de los industriales y comercializadores, logrando la aprobación de la Ley de Alimentos y Drogas y la de Inspección de las Carnes, legislación que en su comienzo resultó débil. Se preocupaba básicamente de la pureza de los compuestos, mas no de su eficacia, seguridad o restricción en la venta. Pero en realidad entre las dos guerras no fueron muchas las drogas que aparecieron.

La agencia encargada de hacer cumplir estas leyes (Food and Drug Administration o FDA) fue inicialmente dirigida por el químico Harvey W. Wiley, quien como cruzado y compromisario decidió no dar su brazo a torcer y después de larga y difícil lucha se pasó en el congreso de 1938 la Ley Federal de Alimentos, Drogas y Cosméticos (Fig. 53-1). La gota que rebasó la copa que logró la modificación de la ley original fue la de la epidemia de muertes causadas por un magnífico pero muy tóxico solvente, el dietilenglicol, utilizado en las soluciones de sulfas. La poderosa FDA de hoy es objeto sin embargo de presiones encontradas por parte de las ligas de consumidores, de los industriales, políticos, expertos en cabildeo, los mercados internacionales y otras agencias del mismo gobierno. Las exigencias van en algunos casos en detrimento de la rapidez, y la intromisión del público genera presiones, en algunos casos útiles como en el de los fármacos para el Sida, o en otros inútiles como el anticancerígeno mejicano Laetrile, que quedó en nada.

Logo de la Food & Drug

El entusiasmo empresarial o el de los mismos científicos y directivos ha hecho invertir dinero e incluso lanzar drogas aparentemente maravillosas, que luego no son tales o resultan tóxicas, y deben ser retiradas del mercado mientras que las mismas empresas farmacéuticas deben enfrentar elevadas demandas. La novela “Medicina Peligrosa” narra una historia de estas, al interior de una prestigiosa casa de drogas. Uno de los casos más sonados, en los que la FDA adquirió renovado prestigio, fue el de la Talidomida. Este era un tranquilizante e hipnótico sin mayores ventajas sobre los otros de su clase (aunque después resultó ser un inmunosupresor muy usado en dermatología y en lepra) que habiendo sido aprobado en Europa para el tratamiento de las náuseas de la preñez (conocida en los casos más severos como “Hiperemesis gravidarum”), intentó introducirse en el mercado americano. La médica y funcionaria Frances Kelsey expresó sus preocupaciones y demoró su aprobación, tiempo que sirvió para que se conociera la aparición inusitada de casos de focomelia (brazos muy pequeños y cortos) asociados con el uso de talidomida en embarazadas; esta teratogenicidad fue particularmente común en Canadá y Europa pero no en los Estados Unidos lógicamente, donde la doctora Kelsey fue considerada la heroína que libró al país de una pesadilla y dio lugar al la Enmienda Kefauver-Harris para las drogas, que fue firmada por el presidente Kennedy en 1962.

Esta enmienda impulsó notoriamente la farmacología, pues fuera de hacerse retroactiva, exigió numerosos estudios preclínicos y toxicológicos que se envían a la FDA como nueva droga de investigación (IND); después de ser aprobada entra en las conocidas “fases” de estudios clínicos; estos son la fase I en voluntarios sanos donde se estudian aspectos como farmacocinética, farmacodinamia, efectos de diferentes dosis, etc. Fase II en pequeños grupos de pacientes, donde se encuentra información adicional. Fase III, donde se hacen estudios más extensos en un número determinado de enfermos, requisito “sine qua non”para cada indicación y presentación. Algunos estudios posteriores que utilizan metodologías similares a los de la fase III se han denominado fase IV, por su interés promocional. Una nueva modalidad es la farmacovigilancia, o estudios post-mercadeo (después del lanzamiento) porque el uso masivo de un medicamento puede identificar riesgos y efectos colaterales no revelados por los estudios clínicos controlados, hechos necesariamente en grupos más pequeños de pacientes. Una vez completa la documentación se elabora el NDA (New Drug Application) y se somete el producto a revisión.

La farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción de las drogas) tiene importancia particular en ciertas patologías (fallas renal y hepática por ejemplo), en la determinación de sus niveles, biodisponibilidad, interacciones con otros medicamentos, y en su misma toxicidad. La farmacodinamia estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos, además de los mecanismos de acción de los fármacos. Las propiedades físicas mismas del medicamento determinan la factibilidad de su vía y frecuencia de administración. Cuando los efectos de una droga son eminentemente subjetivos, el efecto placebo debe ser descartado, al demostrar que el medicamento en cuestión es significativamente superior a un preparado de lactosa o de talco llamado “placebo”. Se llama efecto placebo –según encontramos en Wikipedia- al fenómeno por el cual los síntomas de un paciente pueden mejorar con un “falso” tratamiento, aparentemente porque el enfermo espera o cree que funciona. Para determinar la eficacia y los efectos secundarios de un medicamento que se estudia con el fin de conseguir su aprobación, es necesario compararlo con otro de idéntica apariencia, pero inocuo. Esto no siempre es así, porque por razones éticas no es posible comparar un antibiótico por ejemplo con un preparado de lactosa en una infección, ya que el paciente podría morir; en este caso, se compara con otro antibiótico similar (generalmente el que llamamos el patrón oro o sustancia clásica), presentado de manera idéntica, para que ni el paciente ni el médico lo pueda reconocer. En los estudios clínicos controlados, los pacientes se seleccionan al azar, por medio de un método que llamamos aleatorización. Una serie de factores que rodean al estudio clínico hacen que algun efecto tenga la administración del placebo (bueno o malo), pues el paciente cree estar tomando un medicamento, lo que genera la activación de centros nerviosos que liberan neuro-transmisores. Estos efectos sin embargo, no son sostenibles en el tiempo. La palabra placebo viene de placere, que significa complacer. La historia de los medicamentos es en muchos casos la historia del efecto placebo. Esto se deduce de algunas características de los medicamentos antiguos, descritos de manera errática, usados en forma incoherente, formulados inadecuadamente, combinados con otras sustancias posiblemente más efectivas, cuya preparación en sí fuera inestable o difícil de conservar.

Los medicamentos usados por las diferentes culturas pueden sumar cuatro mil setecientos ochenta y cinco drogasy casi diecisiete mil prescripciones registradas. Es probable que casi todos ellos fuesen placebos. La farmacopea inglesa del siglo XVII publicaba una gran cantidad de preparados que contenían diversos elementos orgánicos e inorgánicos que se reemplazaban entre sí. De todas maneras, a pesar de que algunas sustancias pudieran tener efectos terapéuticos, es importante pensar la forma en que en la antigüedad se pudieran aislar principios activos de algunos componentes terapéuticos, separar de sus componentes de origen, preparar y almacenar. Entre dos mil drogas utilizadas en la antigua China, la efedrina era la única con principio activo, útil en el manejo de la tos asociada a broncoconstricción o asma. El 30% de los norteamericanos usan terapias alternativas, una parte de la medicina cual está basada en el efecto placebo. El efecto nocebo es el contrario, que ocurre cuando un paciente niega los efectos esperados de un fármaco.

Así como la correcta fabricación de las drogas se conoce como “Buenas Prácticas de Manufactura”, el estudio correcto de ellas se conoce como “Buenas Prácticas Clínicas”. Estas incluyen las consideraciones éticas (en particular hay que seguir la Declaración de Helsinki, conseguir la aprobación de la revisión del comité institucional o de ética), la obtención del consentimiento informado, el diseño del protocolo del estudio (que debe ceñirse a las más estrictas reglas estadísticas que deben evitar los errores tipos I y II); también los formatos para recoger los datos, la forma de reclutar los pacientes, el recuento del fármaco, su mismo depósito en el lugar de la investigación, la recopilación y verificación de los datos durante las visitas de monitoreo, la documentación y el archivo de estos, y en fin, la responsabilidad de investigadores y patrocinadores, seguros de responsabilidad civil, lo que ha hecho de este campo una verdadera especialidad. Han surgido nuevas empresas denominadas CRO (organizaciones contractuales de investigación), que se hace caso de diseñar y vigilar estudios clínicos, muchas veces multicèntricos, con muchos investigadores y varias instituciones de diversas ciudades y países. Los directores médicos de la industria farmacéutica, que anteriormente se encargaban personalmente de todas estas funciones, han tenido que delegar en buena parte el trabajo a estas CRO.

La vigilancia ejercida sobre los investigadores llegó incluso a las mismas revistas médicas, incluso a las más prestigiosas. Las trampas y falsificaciones en algunos casos lograron burlar la revisión de los pares, importantísimos científicos prestaron su nombre para aparecer como coautores sin reparar mucho en la calidad de la investigación y serias violaciones a la ética se detectaron después de la publicación. En 1965 Henry Beecher de la Universidad de Harvard informó 22 casos de estos, que habían sido publicados en la literatura médica reciente. Por otro lado los autores deben revelar las fuentes de sus patrocinios, para que el lector pueda inferir algún conflicto de intereses. La nueva medicina basada en la evidencia ha hecho surgir un sin número de enormes estudios epidemiológicos, muchos de ellos con medicamentos, que llevan sugestivos nombres acronìmicos como HOPE, LIFE, WHI, REIN, HERS y que frecuentemente son recordados en las literaturas promocionales que llevan los representantes durante la visita médica.

Como el valor de los estudios clínicos depende de su diseño, se habla de los prospectivos y retrospectivos, de los controlados, de los “brazos” del estudio, de si son de cohorte o de casos y controles, etc. Algunos estudios de cohorte generan abundantes publicaciones durante prolongados periodos de tiempo, y así recordamos el de Frammingham (población de Massachussets cercana a Boston) que ha sido fundamental en el conocimiento de los riesgos cardiovasculares; otros estudios son realizados a largo plazo en forma de cuestionarios, como por ejemplo el de salud de las enfermeras. Muchas de las investigaciones resultan muy positivas y útiles. Cuando los resultados son adversos, esto levanta ampollas y genera preocupación en el público y en los gobiernos. Por ejemplo el informe UGDP sobre los hipoglicemiantes orales fue escandaloso en sus comienzos, pero al fin en nada terminó. Que los carotenos sean peligrosos para el cáncer de pulmón en los fumadores, que la terapia de suplencia hormonal (con progestàgenos) genere ciertos riesgos de cáncer en las menopàusicas, que esto y que lo otro, son datos que van produciendo un “cuerpo de evidencia” que puesto en perspectiva, los riesgos y los beneficios, van influenciando a través de los años la práctica médica; algunas veces para fortuna y otras para desgracia de los laboratorios productores, pero siempre para beneficio de los pacientes e ilustración del cuerpo médico.

La importancia de la prescripción en la adquisición (como un derecho o como un requisito) de los medicamentos, presiona en forma pendular el acto médico. En los países desarrollados el control es estricto, y con excepción de los productos populares, “over the counter” u OTC, la fórmula médica es esencial (como lo ordenó la Enmienda Humphrey-Durham de 1951). La presión de la industria se torna intensa, y en ocasiones los estímulos rayan con violaciones de la ética, lo que ha hecho que las sociedades científicas, los gobiernos y la misma industria hayan redactado manuales que controlan la promoción. En sistemas de atención gerenciada, la formulación se limita a las drogas incluidas en el listado de medicamentos esenciales, y entonces la presión puede encontrarse por los lados del funcionario que otorga la licitación. El sistema de precios varía de país a país, del poder negociador de los grandes almacenes de cadena, de la presencia de genéricos, etc. El acto médico actual se ve presionado por la brevedad del tiempo de consulta, por los formularios que hay que llenar, por los auditores, representantes farmacéuticos, la presión de los empleadores, la de los pacientes que piden autorizaciones; cada vez se dedica menos tiempo a la relación médico-paciente, al juicio clínico, al detallado examen semiológico, factores que ciertamente varían si la intervención se hace en una consulta externa, en una sala de urgencias, en un pabellón hospitalario (o cuarto de clínica), en un quirófano o en una unidad de cuidados intensivos. Dista mucho, en términos de costos y de estrés, el manejo de la enfermedad catastrófica del hasta hace unos años tranquilo devenir del trabajo en el consultorio, que como decía, ha girado 180 grados.

Muchas otras agencias y fundaciones, además de algunas poderosas sociedades científicas, tienen ingerencia en la investigación y desarrollo de las drogas. Quiero nombrar algunas (además de la FDA): El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (que comenzó en un pequeño cuarto), el Instituto Rockefeller (que promueve la medicina y el progreso humano), la Agencia Francesa de Seguridad Sanitaria de los Productos de la Salud (que actúa como una policía médica), la BGA alemana (sucesora de la Oficina Imperial de Salud), La Agencia Europea para la Valoración de los Productos Medicinales (la contraparte de la FDA), El Instituto Pasteur de Francia, la Agencia de Control de Drogas del Reino Unido, la OMS, la OPS, la UNICEF (en materia de alimentación infantil), y numerosas agencias estatales propias de cada país; entre nosotros dicho instituto cumple una meritoria labor como instituto descentralizado anexo al Ministerio de Salud y que lleva el nombre de INVIMA. Esta institución ha iniciado un agresivo programa de fármaco vigilancia, para que con la colaboración de la industria farmacéutica, los médicos hagamos informes voluntarios de malas experiencias con medicamentos, no sólo en cuanto a efectos adversos (esperados e inesperados) sino en cuanto a ineficacia del producto. En muchos países europeos y en los Estados Unidos estos programas están establecidos, no así en América Latina, aunque desde hace un cuarto de siglo los grandes laboratorios han venido haciéndolo de “motu propio” pero con escasa colaboración de los profesionales en muchos casos.

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