Antibióticos, 1 Parte

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

En 1936 se inició la era de la quimioterapia contra la infección con el uso clínico de la sulfanilamida, pero el clímax llegó con la producción en gran escala y la aplicación masiva de la penicilina en 1941.

Una observación de Pasteur sobre el crecimiento del ántrax en orina estéril que era antagonizada por la contaminación concomitante del fluido con bacterias comunes del aire, por lo que él y Joubert postularon que en las especies inferiores la vida destruía la vida y que este concepto podría ser utilizado más adelante en terapéutica. Pasteur había acabado con la teoría de la Generación Espontánea, merced a un experimento en el que mostró que cuando el aire no podía llegar a un caldo de cultivo estéril dentro de un matraz con cuello de cisne curveado, este permanecía estéril; si el aire le podía llegar, por hacerlo accesible al caldo, ahí si crecían bacterias. Luego no era cierto que seres vivos pudiesen generarse de materia inerte, y que en el aire había contaminación por microorganismos. Fig. 34-1)

Louis PasteurLos “Postulados de Koch” fueron también definitivos en la investigación microbiológica, que llevaría después a la terapia antibiótica. Fueron ellos: 1) Aislar el agente sospechoso de una víctima de la enfermedad.2) Lograr que dicho agente crezca en un cultivo puro. 3) Infectar un huésped saludable y demostrar que ese organismo causa la clínica clásica de la enfermedad. 4) Aislar el mismo organismo de la nueva víctima enferma. Estos postulados funcionan para la mayoría de los casos de infección, mas no en todos; hay enfermedades virales del hombre que no pueden infectar animales; en los casos de sífilis, lepra y el germen de las verrugas genitales, es prácticamente imposible hacerlo crecer en un cultivo “in vitro”.

Los que (Casi) Descubrieron La Penicilina

El cirujano inglés Joseph Lister (1827-12) observó en 1871 que cuando una muestra de orina estaba contaminada con un hongo, no crecían bacterias en ella. Trató de identificar el agente que inhibía el crecimiento bacteriano, pero al no tener éxito abandonó sus esfuerzos y se dedicó a introducir procedimientos antisépticos y a esterilizar instrumentos en el teatro operatorio. En 1897, el estudiante francés de medicina Ernest Duchesne escribió una disertación en el que informaba del descubrimiento, refinación parcial y pruebas exitosas en animales de una sustancia con propiedades antibióticas. La fuente de la sustancia de Duchesne fue el hongo Penicillum. El francés –conocido por otros aportes a la medicina- falleció prematuramente en 1912, pero su importante descubrimiento pasó al olvido como le hubiera podido pasar a Alexander Fleming, cuyos hallazgos fueron rescatados por Florey y Chain.

El uso terapéutico de la vida que destruye la vida en efecto fue un hallazgo del escocés Alexander Fleming (1881-1955), por serendipia, algo que no ha sido infrecuente en los grandes descubrimientos. Hay una historia que habla de los príncipes de Serendipity, quienes buscando una cosa siempre encontraban otra. Este fue descubridor de la lisozima (la que encontró en su propio moco nasal, guardado en caja de Petri que se contaminó con bacterias del aire, las que se lisaron); Fleming, quien fue cirujano por entrenamiento y bacteriólogo por ocasión, observó en 1928 una lisis de los estafilococos que estaban en cercanías del hongo contaminante Penicillium notatum, que ya en siglo XIX había sido considerado bactericida por Dúchesne. El moho había crecido de una mota que, flotando en el aire, se ubicó en el medio agar-agar donde tenía los cocos. El caldo de cultivo de dicho hongo fue inhibidor y bactericida para numerosas bacterias, habiendo de esta manera nacido la penicilina. Aunque el doctor Fleming nunca pudo purificar la penicilina, fue el primero en publicar su efecto bactericida. Este hallazgo permaneció prácticamente estancado como una curiosidad de laboratorio por años, hasta que en Oxford los investigadores Howard Florey (1898-1968), Ernst Chain y Norman Heatly redescubrieron el trabajo de Fleming. El patólogo Florey se interesó en el estudio de las propiedades antibacterianas de la lisozima y del moco intestinal. Chain fue tiempo después encargado por Florey para que estudiara la acción molecular de la lisozima, y fue cuando en una revisión de la literatura sobre la bacteriolisis, se encontró con el informe publicado sobre la penicilina. Pensó que esta era similar en su acción a la lisozima, por lo que tiempo más tarde – con la participación de Norman Heathly-, se aisló la penicilina y se observaron sus efectos quimoterapéuticos en ratones. Luego lograron desarrollar a la penicilina como agente antibacteriano para uso sistémico; entonces no sólo se empezó a trabajar en la biosíntesis y extracción del betalactàmico del caldo de cultivo, sino que también se descubrieron las propiedades físico-químicas del antibiótico. La efectividad antiestreptocòcica (y antiestafilocòcica) de este caldo de bajo grado de pureza se demostró primero en ratones y luego en humanos. La penicilina se recuperaba entonces de la orina de los pacientes tratados, ya que no se podía desperdiciar ninguna unidad de esta milagrosa droga. Como el Penicillium necesita mucho aire para crecer, se observó que el bombeo continuo de aire estéril en tanques de fermentación profunda favorecía el crecimiento, particularmente si el cultivo contenía licor de maíz remojado, producto de desecho del procesamiento del maíz. Se empezaron a hacer estudios clínicos en Yale y en la Mayo, en el ejército de los Estados Unidos y en los hospitales militares.

Llegó el momento de acudir a la industria farmacéutica, y fue necesario dirigirse a los americanos pues la industria inglesa estaba maniatada por la intensidad de la Segunda Guerra Mundial. Había que mejorar la pureza del preparado y fabricarlo en gran escala para que pudiese ser utilizado en los soldados heridos en batalla. Los laboratorios de investigación del Departamento de Agricultura en Peoria, Illinois, lograron la biosíntesis a gran escala por el procedimiento de fermentación profunda. Aunque el moho original se llevó allí, se instó al personal que se trajesen los productos que enmohecían fácil, por lo que Mary Hunt llevó un melón que resultó tener otro género de Penicillium, el P. Chrysogenum. Tres laboratorios farmacéuticos fueron entonces encargados de colaborar en esta producción masiva de penicilina, habiendo sido escogidos Pfizer, Merck y Squibb.

Gladis Hobby con Alexander Fleming

Los científicos Davenport y Cragwall de Pfizer asistieron en 1941 a un simposio organizado por investigadores de la Universidad de Columbia donde se mostró la efectividad del antibiótico en el tratamiento de infecciones, por lo que comprometieron a Pfizer y a sus recursos en esta búsqueda de fabricación a gran escala. Los primeros resultados no fueron muy entusiasmadores por su pobreza y porque el antibiótico era muy inestable. La decisión financiera de Pfizer para invertir y tener éxito era muy riesgosa, particularmente cuando Jasper Kane sugirió utilizar los métodos de fermentación profunda en tanques que estaban destinados a producir el rentable ácido cítrico, poniendo además en riesgo de contaminación por las esporas del Penicillum a la planta de producción. Los ejecutivos de Pfizer resolvieron gastar millones de dólares en este negocio, poniendo a riesgo el dinero de los inversionistas, por lo que compraron una planta vecina de hielo que estaba desocupada y la equiparon adecuadamente, por lo que pronto esta compañía empezó a producir cinco veces más penicilina que la que se había presupuestado originalmente (Fig.34-2). Esta tecnología fue cedida a diecinueve laboratorios, pero no todos pudieron producir las mismas cantidades de penicilina, destacándose los tres laboratorios iniciales y algunos otros como Wyeth, en la producción a gran escala. A pesar de que había orden expresa de utilizar el antibiótico en pacientes no militares, el presidente de Pfizer donó algo de droga para tratar una paciente con endocarditis bacteriana en el cercano Hospital Judío, lográndose la curación. La cesión de la droga maravillosa a algunos otros pocos enfermos empezó a poner gran presión a los laboratorios farmacéuticos para que dieran más medicamento (Fig. 34-3).

Primeros frascos de penicilinaEl antibiótico empezó a estar disponible en la mayoría de los países. Un país de Latinoamércia, Colombia, entró más rápido de lo esperado en la era penicilìnica. Al farmacéutico Pablo García Bernal le propuso alguien que venía de los Estados Unidos que ensayaran un polvo blanco que allí vendían –penicilina- útil en las infecciones. Era impura, un subproducto de la producción comercial del whisky “Cuatro plumas” e insoluble en agua. En su laboratorio, y bajo condiciones estériles, dispersó la penicilina en un vehículo a base de aceite ajonjolí mezclado con algo de cera-que le agregaba viscosidad- y lo envasó en frascos de 10 ml, para aplicar un mililitro que contenía según entiendo 500.000 unidades. El “estudio clínico” fue realizado en 10 pacientes blenorrágicos por el Profesor Jorge Cavelier en el Hospital de la Samaritana, nosocomio conocido por el manejo de las enfermedades venéreas. Como los resultados fueron muy buenos –y era imposible importar la penicilina debido a la Guerra- el Hospital continuó comprándole a García Bernal el preparado local.

Pasó la Guerra y la penicilina se constituyó en el tratamiento curativo de elección para infecciones como la sífilis, la neumonía, las estreptococias de garganta y la escarlatina, la difteria, las meningitis bacterianas y las septicemias. En 1945 Fleming, Florey y Chain ganaron por este descubrimiento milagroso el Premio Nóbel de Medicina. Con la primera aplicación clínica en el hombre de la penicilina en la posguerra, se inicia la edad de oro de la aparición de los antibióticos. En el año de 1944 se presentó la estreptomicina, primer aminoglicósido (para gérmenes gramnegativos) y segundo antibiótico en importancia después de la penicilina; fue el primer antimicrobiano que se empleó para el tratamiento de la tuberculosis.

Los macròlidos –efectivos contra Gram-positivos-, y una alternativa en los pacientes alérgicos a la penicilina, iniciaron su itinerario con la eritromicina en 1952; este antibiótico efectivo por vía oral es producido por el S. Erythreus, cepa obtenida de suelo del archipiélago filipino. Otros macròlidos como la lincomicina y los nuevos azitromicina y claritromicina han hecho aparición posterior, y hoy se utilizan en infecciones respiratorias y de otros tejidos y órganos. Encontrado en los suelos de Borneo e Indiana, el S. Orientalis dio lugar en 1956 a la Vancomicina. Durante muchos años la este fue el único antibiótico glucopéptido de uso clínico. Hoy es de gran importancia en el tratamiento de las infecciones por grampositivos resistentes. Le siguió la teicoplanina (1988).

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