Antibióticos, 2 Parte

Para mediados de siglo se introduce el cloranfenicol, antibiótico producido por Streptomyces venezuelae, de utilidad en la fiebre tifoidea y actualmente de poco uso por su toxicidad sobre la medula ósea. En 1957 se aisló el ácido 6-aminopenicilánico (APA), núcleo activo de la bencilpenicilina, que dio lugar a la penicilina benzatínica de larga acción. El APA fue una clave intermedia para la obtención de nuevas penicilinas semisintéticas que expandieron el espectro de acción de la penicilina a las bacterias gramnegativas; también se introduce la fenoximetilpenicilina para uso oral y las penicilinas antiestafilocócicas de espectro intermedio. En 1961 aparece la ampicilina, primera penicilina a la que se aplicó la expresión de “amplio espectro” para indicar su buena actividad antibacteriana contra una serie de bacterias gramnegativas y grampositivas. Le siguieron la amoxicilina (1972), la ticarcilina (1975) y la azlocilina (1977). Algunas excelentes penicilinas como la ampicilina han perdido su popularidad por la resistencia bacteriana que se generó por el abuso de su prescripción. Actualmente la generación de resistencia bacteriana a diferentes antibióticos constituye una de las mayores preocupaciones de la Organización Mundial de la Salud, y en muchos países en vía de desarrollo –donde los antibióticos se expendían sin receta médica- ahora son de exclusiva prescripción, medida muy útil aunque un poco tardía.

La selección sistemática de muestras de suelos de todo el mundo, hecha con el fin de descubrir nuevos microorganismos cuyas enzimas pudiesen destruir bacterias letales, dio como resultado la aparición de nuevos antiinfecciosos de amplio espectro. Esta investigación fue iniciada por Rene Dubos, del Instituto Rockefeller para investigación médica (y autor de una estupenda biografía sobre Pasteur); Dubos descubrió en 1939 la Tirotricina, un bacilo del suelo que curaba las infecciones neumocòcicas de los ratones. Luego un consultante de Laboratorios Lederle, el Profesor Benjamín Duggar de la Universidad de Wisconsin, aisló la clortetraciclina (Aureomicina), del Streptomyces aurofaciens, un inhibidor de la síntesis proteica con efecto sobre al menos unas cincuenta bacterias patógenas.

Pfizer fue exitoso en el desarrollo de otras tetracicilinas, una de ellas llamada “Terramicina” pues procedía de la tierra. La tetraciclina, ampliamente usada hoy en el manejo crónico del acné o en la prevención de infecciones respiratorias en los bronquíticos crónicos, fue el resultado de haber dilucidado la estructura química de los primeros compuestos de este grupo. La minociclina y la doxiciclina aparecieron posteriormente. El cloramfenicol fue aislado del suelo venezolano por Burkholder en 1947, se obtuvo de un actinomiceto y tenía efecto contra bacterias Gram.-negativas y rickettsias; como contenía también cloro se llamó “Cloromicetina” (Parke & Davis), y se utilizó con éxito en epidemias de tifo en Bolivia y en Malasia, y luego en casos de fiebre tifoidea – donde aún conserva una utilidad terapéutica-, a pesar de haberse observado poco después de su amplio uso que generaba una discrasia sanguínea conocida como anemia aplàstica.

La estreptomicina fue –como hemos mencionado- el primer aminoglucòsido que se conoció, y fue aislado en 1944 del S. griseus por Selman A. Waksman (quien ganó el Nóbel en 1952 por este descubrimiento). En aquel tiempo se presentaron cientos de miles de muertes por tuberculosis en Europa, mientras que cerca de diez millones de personas sufrían esta enfermedad, y en los primeros años de la post-guerra fue el único agente disponible para tratarla. Se utilizó ampliamente, lo que dejó ver su toxicidad y la capacidad de producir resistencia, por lo que luego se asoció a otros agentes tuberculostàticos como el PAS y la isoniazida. El descubrimiento de este último medicamento se inició cuando Chorine en 1945 anunció que la nicotinamida era activa contra el bacilo de Koch y que muchos derivados de la piridina (entre ellos el ácido isonicotìnico) poseían actividad tuberculostàtica; el primer intermediario estudiado fue la isonicotinilhidrazida o isoniazida.

En 1964 se presenta el etambutol como fármaco antituberculoso y tres años más tarde la rifampicina, antibiótico rifamicínico para el tratamiento de la tuberculosis. Le siguieron la rifaximina (1987), la rifapentina (1988) y la rifabutina (1992). La rifapentina, un antibiótico del grupo de los macrólidos, se introdujo en 1988 para el tratamiento de la tuberculosis.

Otro aminoglicòsido que se utilizó por un tiempo contra Gram negativos fue la kanamicina (aislada en el Japón por Umezawa), pero resultó particularmente tóxica, por lo que fue reemplazada por la gentamicina; esta resultó de un espectro más amplio que la kanamicina, y mejor tolerada, por lo que se utiliza por ejemplo en la gonorrea en dosis altas, o asociada a betalactàmicos con inhibidores de la betalactamasa, en infecciones hospitalarias severas.

Aparece la trimetoprima, inhibidor del ácido fólico, asociada con sulfametoxazol, de lo que resulta un incremento en el empleo de las sulfonamidas. En 1962 se descubre el ácido nalidíxico, antibacteriano naftiridínico. Las quinolonas aparecieron como un importante grupo de agentes antiinfecciosos.

El advenimiento de las cefalosporinas fue también un gran avance en la terapia antibiótica. Cerca de una boca de desagüe en la costa de Cerdeña, el italiano Giuseppe Brotzu de la Universidad de Cagliari aisló el nuevo beta-lactàmico del Cephalosporium acremonium, primera fuente de estos medicamentos. El descubrimiento posterior de del núcleo activo de la cefalosporina C y la posibilidad de agregarle cadenas laterales hizo factible desarrollar nuevos compuestos semisintèticos con una actividad antibacteriana mucho mayor. La primera fue la cefalotina, para uso inyectable. Después se han introducido al menos treinta y seis cefalosporinas, clasificadas en primera, segunda, tercera o cuarta generación según su espectro de actividad antibacteriana. Por ejemplo, en 1968 se introduce la cefalexina, primera cefalosporina oral. Le siguieron la cefazolina (1971), la cefradina (1972), la cefixima (1987), la cefpodoxima (1989) y el cefprozil (1992).

En1981 se introduce el ácido clavulánico, inhibidor de betalactamasas, para su uso en asociación con penicilina. Le siguió el tazobactam (1992). En 1983 sale el norfloxacino, fluoroquinolona antibacteriana. Las fluoroquinolonas se derivan de una amplia variación de sustituyentes del anillo y del sistema de anillo del ácido nalidíxico (1962). Se han presentado, al menos once, entre ellas ofloxacino (1985), ciprofloxacino (1986), levofloxacino (1993) y moxifloxacino (1999). Aparece el aztreonam, primer antibiótico betalactámico con núcleo monocíclico. Se comercializa el carbapenémico imipenem, un derivado de la tienamicina, junto con la cilastatina (para prevenir el metabolismo de imipenem). Luego se introdujo el panipenem/betamipron (1993). En 1986 aparece el sulbactam, un inhibidor betalactámico, para ser utilizado en combinación con cefalosporinas y penicilinas. Se comercializa el faropenem, primer antibiótico del grupo de los penemes. Aparece el palivizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado. Aparece la solución por inhalación de tobramicina, el primer antibiótico por vía inhalatoria en el tratamiento de la fibrosis quística. En 1999 se comercializa la quinupristina-dalfopristina, un antibiótico del grupo de las estreptograminas, como nueva estrategia en el tratamiento de las infecciones resistentes. Estos antibióticos son de un precio considerable –en relación con los primeros que aparecieron- y muchos de ellos están limitados al uso hospitalario, para el manejo de sepsis.

Las sulfonas llamaron la atención debido a su relación con las sulfonamidas, encontrándose que la dapsona era treinta veces más activa (pero algo menos tóxica) en las estreptococias de ratones. De allí siguieron las investigaciones con esta dapsona y con la glucosulfona, que llevaron a la observación de que funcionaban en la lepra de la rata, a lo que siguieron exitosos estudios clínicos en humanos, posicionándose estas sulfonas para el tratamiento de la lepra, una enfermedad que asoló a la humanidad por muchos siglos y que tuvo enormes costos sociales, pues los enfermos eran parias que debían vivir fuera de los núcleos urbanos; más frecuentemente vivían en leprocomios, situados en pueblos fantasmas adonde llegaban aquellos que habían dejado atrás toda esperanza. Después que se comercializó la talidomida para el tratamiento de las náuseas del embarazo, se tuvo que retirar del mercado por una epidemia mundial de malformaciones congénitas en niños nacidos a finales de la década de los cincuenta, qu padecieron de un marcado hipodesarrollo de las extremidades superiores conocida como focomielia, pues recuerda a las focas. Hoy sin embargo tiene aprobación de la FDA para el tratamiento de manifestaciones cutáneas del del eritema nodoso leproso, como inhibidor del TNF-alfa, y obviamente está absolutamente contraindicada en embarazo.

Según S.K. Noorden, experto en lepra de la OMS en Ginebra, para 1998 el número de leprosos que se habían curado con la terapia multidrogas ya había sobrepasado las diez millones de personas. La lepra – Sida bíblico- es ahora una endemia curable. 99.3% de los pacientes registrados reciben gratis (la mayoría a través de la OMS) la rifampicina, dapsona y clofazimina, con unos porcentajes de recurrencia tan bajos como 0.03 % por año, y con las tres drogas no se han detectado casos de resistencia. En 122 países del mundo todavía existen millón y medio de casos no detectados ni tratados, pero la idea de la OMS es la de reducir la prevalencia de la otrora espantosa lepra a menos de un caso por cada diez mil personas.

El metronidazol, un parasiticida muy frecuentemente usado por vía oral en amibiasis intestinal y extraintestinal y tricomoniasis, es de amplia eficacia en el tratamiento de las infecciones causadas por anaerobios, usado por vía parenteral. El uso de combinaciones antibióticas es lo más recomendado en infecciones intrahospitalarias, usualmente caracterizadas por su virulencia y multirresistencia, lo que las hace mortales, particularmente en pacientes con grados variables de inmunosupresiòn. Al metronidazol le siguió el tinidazol (1971). Por supuesto existe la diodoquina, de acción intraluminal para erradicar quistes de E. histolytica.

Muchas enfermedades tropicales y parasitarias no tenían tratamiento específico. La helminitiasis (o presencia de lombrices intestinales) empezaron a manejarse con piperazina, tal vez el primer antihelmíntico eficaz. En la posguerra se introduce la suramina para el tratamiento de la tripanosomiasis. Le siguen entre otros el isotionato de pentamidina (1989) y la eflornitina (1991). Aparece el tiabendazol como antihelmíntico. Le siguieron el mebendazol (1972) y el albendazol (1982). En 1991 se comercializa la eflornitina para la tripanosomiasis. La leishmaniasis se trata con glucantime.

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