El Siglo XX

En 1900, Vassale y Generali plantearon que la tetania era producida por una toxina, en consonancia con las ideas de la época; más concretamente, estos mismos autores demostraron dos años antes que la remoción de las paratiroides del perro- dejando intacto el tiroides- producía convulsiones y tetania. Loeb produjo tetania en animales a provocar la precipitación del calcio, administrando oxalato de sodio y Sabbatani hizo el mismo experimento pero logró corregir la tetania dando sales cálcicas. En 1905, Askanasi describió y asoció los adenomas paratiroideos con la enfermedad esquelética observada en el hiperparatiroidismo primario. Como sabemos, cuando a finales del siglo XIX se lograron identificar las paratiroides en humanos, se obtuvo la diferenciación de las manifestaciones neuromusculares que otros habían atribuido a la remoción de la tiroides. Según Ruy Pérez Tamayo “La naturaleza endocrina de las paratiroides fue demostrada en 1909 por William G. MacCallum (1874-1944) y Carl Voetglin (1879-1960) por medio de sus estudios de raquitismo renal, una situación patológica pediátrica en la que los niños desarrollan lesiones óseas secundarias a la insuficiencia renal. Estos autores observaron hipertrofia de las paratiroides y concluyeron que la reabsorción del calcio de los huesos se debía a que las paratiroides regulan el metabolismo del calcio. Su conclusión se vio reforzada cuando lograron, por medio de la administración de calcio, evitar la tetania que se presenta después de la extirpación de las paratiroides. La parathormona fue aislada en 1915 por James B. Collip (1892-1965), de Montreal, quien además demostró que su administración resulta en la disminución del calcio de los huesos e hipercalcemia”. El patólogo austriaco judío Jakob Erdheim (1874-1837) describió hiperplasia de las paratiroides en pacientes con raquitismo y osteomalacia, sugiriendo en 1914 que la patología paratiroidea pudiera estar asociada a lesiones óseas y acuñando luego el término de tetania paratiropriva, en reemplazo de la tetania llamada estrumipriva. Este importante médico –al igual que otros- estaba convencido de que la lesión primaria estaba en el hueso y de que la hiperfunción de las paratiroides era secundaria (como ocurre en la falla renal, sólo que es por deficiencia de calcitriol). Pero en 1915, Friedrich Schlaugenhaufer sugirió que la causa de la  enfermedad ósea era el agrandamiento adenomatoso de una sola glándula paratiroidea y no su consecuencia. .

Hacia los años veinte aparecieron las primeras técnicas para medir el calcio, lo que facilitó la asociación de la calcemia con el nivel de hormona paratiroidea y el estudio de las diferentes patologías. J.B. Collip (quien años antes había aislado la sustancia) llama parathormona a un extracto muy activo de tejido paratiroideo en 1925. Este importante bioquímico –que como sabemos hizo parte muy active del desarrollo de la insulina- logró resolver la controversia sobre la hormona paratiroidea como esencial reguladora de la calcemia, merced a una serie de experimentos. Preparó unos extractos de la glándula en ácido clorhídrico –para liberar la sustancia active de otros tejidos como el estroma- y hacerla soluble. Mostró que estos extractos ácidos hacían desaparecer por completo la tetania paratiropriva y estableció que definitivamente las cuatro pequeñas glándulas eran endocrinas y segregaban PTH. Hanson reclamó la prioridad en los estudios con el ácido, pero su técnica tuvo dificultades cuando se trató de purificar y caracterizar el principio activo, asunto que quedó claro más de tres décadas después por el trabajo de Aurbach.

La primera paratiroidectomía para tratar un caso de hiperparatiroidismo primario fue realizada en Viena (1925) por Félix Mandl –un discípulo de Erdheim, en un paciente de nombre Albert Gahne. Ese mismo año, DuBois -en el Bellevue Hospital de Nueva York- empezó a estudiar el metabolismo del calcio del apreciado capitán de fragata Charles Martell, quien había disminuído siete pulgadas de estatura en pocos años. Sus radiografías mostraban una enfermedad ósea generalizada no bien definida, presentaba hipercalcemia, hipofosfatemia e hipercalciuria. Ya se sabía que la PTH producía este mismo cuadro bioquímico, por lo que sospechó un trastorno de las paratiroides, y resolvió remitírselo a Joseph C. Aub (1890-1973) en el Massachussets General Hospital, de quien había sido su maestro. Aub había utilizado la PTH de Collip para mobilizar plomo de los huesos en un grupo de pacientes con intoxicación plúmbica- y había confirmado los hallazgos del otro investigador sobre su acción sobre la elevación de la calcemia, aumento de la calcemia y disminución de la fosfaturia). La hipercalcemia de Martell se confirmó y también la presencia de un balance de calcio negativo. Con un diagnóstico de probable hiperparatiroidismo primario fue sometido a una exploración de cuello en un lado, un mes después del otro lado, y en estos procedimientos se extrajeron sendas paratiroides normales, sin lograr cambios en sus parámetros bioquímicos. Nuevamente al paciente se le practicaron –una y otra vez- intervenciones para remover las otras glándulas paratiroides, pero su búsqueda resultó infructuosa. Como la primera cirugía ocurrió en 1926, se le ha designado como la primera paratiroidectomía en América. Se le colocó en una dieta rica en calcio, con el fin de recalcificar sus huesos, lo que se logró parcialmente, al igual que tornar positivo el balance del calcio. Pero la hipercalcemia empeoró, la calciuria aumentó y empezaron a presentarse cálculos a repetición en la orina. Llegó entonces la noticia de Europa sobre un paciente que había muerto de enfermedad de von Recklinghausen y a quien en la autopsia se le encontró un adenoma en el mediastino. Entonces Bauer reingresó al paciente y se le programó un esquema para lograr localizar el adenoma, lo que se logró en el séptimo intento (en 1932); el adenoma paratiroideo se hallaba en el mediastino anterior (por encima y al lado de la vena cava superior) y la extirpación normalizó la calcemia, pero el paciente murió pues ya estaba con lesiones renales avanzadas y no le fue posible sobrevivir a la tetania (que se esperaba que ocurriera por el fenómeno denominado  huesos hambrientos. Esta paratiroidectomía (que fue exitosa) fue realizada después de muchas otras que habían curado a muchos pacientes con hiperparatiroidismo primario. Cope realizó tres de estas exploraciones, mientras que la final fue hecha por E.D. Churchill, con Cope como ayudante. En un clásico artículo sobre la historia del hiperparatiroidismo en el Mass General, Cope afirmó: “Este fue un final trágico para quien había contribuido tanto al conocimiento de la enfermedad, por su coraje, su comprensión y su demanda de que continuáramos adelante hasta que tuviéramos éxito”.

Koltz en 1933 usa el AT-10 (dihidrotaquisterol) para tratar la tetania y nuevamente Collip –en 1934- muestra el efecto histológico directo de los extractos paratiroideos sobre los huesos en los animales nefrectomizados. Patt en 1942 demostraría que los niveles de calcio regulan la secreción de PTH. Windaus (quien ganó el Nóbel de Química- investigó la estructura de las vitaminas D2 y D3.

No hay duda de que el progreso que introdujeron los estudios bioquímicos en la posibilidad de determinar clínicamente los niveles de calcio y fósforo, y en determinar los diferentes estados en que el calcio se encuentra en la sangre (ionizado, ligado a la albúmina y ligado a sales del tipo oxalato, citrato, fosfato, no reabsorbibles por el riñón), llevaron a numerosos estudios fisiológicos donde se demostraron los efectos del calcio ionizado sobre la contracción muscular, efectos sobre el corazón, secreciones, coagulación, etc. Es decir, la explicación de fenómenos como la tetania, la hipercalcemia, el papel regulador del riñón y todos los demás efectos que van más allá del simple efecto de sostén, al depositarse en los huesos, donde se encuentra el mayor reservorio de calcio en el organismo (mil gramos de los mil doscientos que tiene un adulto). El calcio intracelular, el que está presente en la sangre, el del hueso y en los riñones, se encuentra en intercambio y constituye un importantísimo factor en el funcionamiento vital.

En 1948 Barnicot mostró que el injerto de tejido paratiroideo adyacente al hueso tiene un efecto descalcificante local y directo y tres años más tarde Chang comprende las relaciones entre el calcio, la PTH y la vitamina D. En 1962 Copp descubre la calcitonina. Pearse –estudioso del sistema APUD- acuña el término de células C del tiroides, productoras de la anterior hormona. Luego Neer estudia la calcio-cinética con métodos radiactivos y Reiss mide PTH por radioinmuno-análisis; en 1970 Brewer informó la secuencia de aminoácidos de la PTH bovina mientras Boyle y Héctor DeLuca lograron la síntesis renal de la 1-alfa-25, dihidroxicolecalciferol, una nueva hormona y en 1971 Aus demuestra que la acción de la PTH se hace a través del segundo mensajero AMPc. Gerald Aurbach fue quien aisló la parathormona.

A partir de la década de los sesenta, los estudios se concentran en la importancia de la nueva hormona calcitonina –actualmente colocada en un lugar secundario- en la investigación de la vitamina D como hormona, en la aparición de nuevos receptores, de síndromes paraneoplásicos (especie de laboratorios de la naturaleza) y de la aplicación de nuevas tecnologías diagnósticas. Aparecen el alendronato y sucedáneos como drogas estrella para la prevención y tratamiento del osteoporosis (en combinación con las sales de calcio), las que se administran también en ciertos tumores óseos como el mieloma múltiple. El estudio exhaustivo del metabolismo cálcico en los casos de urolitiasis pierde importancia  por no ser costo-efectivo, por lo que este se deja para los casos recurrentes en los que se sospeche algún tipo de trastorno como hiperparatiroidismo o hipercalciuria idiopática.

Los colombianos no hemos sido ajenos al desarrollo de este importante campo del metabolismo óseo, de las hormonas calciotrópicas y de otros órganos relacionados. Hay abundante bibliografía nacional al respecto. Como anécdota importante debemos anotar que en 1957, fecha de aparición de la Revista de la Sociedad Colombiana de Endocrinología –que por manes de la deficiente financiación ya desapareció como muchas otras- se publicaron tres trabajos sobre el tema que fueron incluidos en el importante Yearbook of Clinical Endocrinology. En el mismo año en que Albright encontró que el hiperparatiroidismo se asocia con pancreatitis, en Colombia Ucrós y Gómez tres casos de un posible pseudo-pseudohipoparatiroidismo, descrito por el investigador de Boston cinco años antes; además, Malagón y Cabrera describieron cinco pacientes con hipofosfatasia.

Años más tarde aparecen más casos de estas patologías, estudiados en el Hospital San Juan de Dios –donde se iniciaron las primeras dosificaciones hormonales por radioinmunoanálisis- y en otros hospitales como el San Ignacio, de la Universidad Javeriana. El cirujano Rafael Casas Morales –de la Universidad Nacional- había tenido la oportunidad de trabajar con Oliver Cope en Boston y –en virtud de su amistad, consiguió traerlo a Bogotá por un par de semanas, para organizar un servicio de cirugía endocrina en el Hospital San Juan de Dios. Casas logró coleccionar y analizar veinticinco casos de hiperparatiroidismo primario (la mayoría suyos, otros de varias instituciones del país), que fueron publicados años más tarde en un bello libro titulado HIPERPARATIROISMO EN COLOMBIA, editado por el Instituto Nacional de Salud. Para esa misma época, el director del Instituto –Antonio Iglesias- publicó también dos gruesos volúmenes de su autoría principal con la colaboración de otros, presentando exhaustiva información sobre el metabolismo óseo. En autor de estas notas escribió un opúsculo sobre el mismo tema –con la inclusión de casos personales y de otros colegas del país- con ocasión de la aparición de la calcitonina en el mercado nacional en 1985. tres años antes habíamos también publicado un número exclusivo sobre paratiroides en la ya nombrada y lamentablemente desaparecida Revista de la Sociedad Colombiana de Endocrinología. Hay que resaltar los esfuerzos hechos por personas como Enrique Ardila Ardila, internista-endocrinólogo especialista en metabolismo óseo, quien –además de ser uno de los fundadores (con Iglesias-Gamarra y otros) de la Sociedad Colombiana de Osteología y Metabolismo y de su importante revista, es el editor (junto con Carlos Mautalen de Buenos Aires, ex.discípulo de Albright) del importante libro “Osteoporosis en Iberoamérica”, Ediciones Vasalius, Arte y Ciencia, Bogotá 1999. Con la participación de varios autores latinoamericanos, de Estados Unidos y España, el libro está dividido en seis secciones y totaliza trescientas veintiún páginas. A diferencia de los textos clásicos, dicho libro está dirigido a orientar al clínico con capítulos que abordan aspectos prácticos del estudio y el

tratamiento de los pacientes con osteoporosis. Podemos decir que esta patología está absorbiendo casi todos los esfuerzos investigativos sobre metabolismo óseo, por su frecuencia e impacto en la salud, lo que se ha visto facilitado con la presencia de las técnicas de densitometría, mediciones de iones, de hormonas y de diferentes marcadores del metabolismo óseo. Otro tema importante es el de la osteititis hiperparatiroidea de los renales crónicos, que afortunadamente puede controlarse con la administración de calcitriol.

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