Vía Cíclica o de la Ciclo-oxigenasa y Prostaglandinas

Vía cíclica y Prostaglandinas

Dr. Alfredo Jácome Roca.

Vía cíclica o de la ciclo-oxigenasa

El ácido araquidónico se transforma en PGH2 mediante la prostaglandina sintetasa, que tiene dos componentes catalíticos o actividades enzimáticas diferentes: ciclooxigenasa e hidroperoxidasa. Sólo hay dos izo enzimas de la ciclooxigenasa que son capaces de convertir el ácido araquidónico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa o Cox I y la PGH Sintetasa 2 o Cox -II.

La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda puede ser inducida. La Cox-I tiene funciones de mantenimiento principalmente (por ejemplo la protección gástrica), mientras que la Cox-II se produce tempranamente y de forma masiva por las células inflamatorias e inmunes y su producción se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales, citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas.

Estas enzimas se han vuelto muy conocidas porque recientemente han aparecido algunos AINE inhibidores de la Cox 2 que combaten la inflamación reduciendo notoriamente los efectos indeseables gástricos. Las PG2 son compuestos pro inflamatorios, producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infección: incrementan la temperatura del organismo, provocan vaso dilatación.

Metabolismo del Araquidonato

Figura 1. Metabolismo del araquidonato.
(Vásquez E. Figura reproducida de Internet, URL www.laguna.fmedic.unam.mx )

Prostaglandinas

La PGH2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos. La primera etapa de la reacción es catalizada por la actividad ciclo-oxigenasa que rompe el ciclo pentano porque coge O2 molecular y las cargas negativas hacen que se corra el electrón y se forma el ciclo pentano.

Se forma la PGG2 y, al ser muy inestable, rápidamente se transforma por la actividad hidroperoxidasa a PGH2 porque rompe el grupo peróxido. La PGH2 es la intermediaria que da lugar a todas las prostaglandinas y tromboxanos.

Las PG y TX que se forman del ácido araquidónico son los de la serie 2. Las PG tienen actividades biológicas muy diferentes. La especificidad de la síntesis de PG es que cada tejido sólo tiene un enzima y sólo puede sintetizar una única PG.

Químicamente las prostaglandinas son hidroxi-ácidos insaturados con un esqueleto de 20 carbonos y un ciclo pentano. Se les determina con una letra y un número. Las series 1,2 y 3 tienen respectivamente uno, dos y tres dobles enlaces en las cadenas alifáticas laterales.

Aunque comparten una estructura química básica, existen diversos grados de instauración y sustitución, tanto en el anillo como en la cadena alifática y estos determinan diferencia de acción de acuerdo a la estructura química. La variabilidad de saturación, sustitución e instauración determina la actividad biológica de la sustancia. Por ejemplo, la PGA1 y la PGA2 –a pesar de tener un doble enlace de diferencia, comparten casi los mismos efectos biológicos sobre el músculo liso no vascular.

La PGE1 y PGE2:

Comparten también sus efectos sobre la presión arterial y sobre el músculo liso no vascular, a pesar de que tienen un doble enlace de diferencia en su molécula. Desde el punto de vista de la estructura química, el control biológico lo da el ciclo pentano.

Las prostaglandinas (Tabla 2) son clasificadas en nueve grupos que se distinguen por los sustituyentes en un anillo de 5 átomos de C. Las prostaglandinas de la serie F se clasifican de acuerdo a la configuración del grupo –OH en el C9 como alfa y beta.

Las G, H e I no difieren en cuanto a los sustituyentes del anillo, pero si en el grupo R2, la prostaglandina G tiene el grupo 15-S-hidroxiperóxido en lugar del 15-S-hidroxi, que está en la prostaglandina H. El número después del nombre de la prostaglandina enseña la cantidad de enlaces dobles en las cadenas R1 y R2 11. Los tromboxanos de configuración natural se dividen en A y B.

Tabla 2.
Funciones de algunas Prostaglandinas
  • PGE1: Relaja el músculo liso.
  • PGI2 (prostaciclina): Es un poderoso vasodilatador e inhibe la agregación plaquetaria.
  • PGE2 y PGF alfa 2: Se utilizan en gineco-obstetricia para aumentar la actividad uterina.
  • TXA2 (tromboxano A2): Produce agregación plaquetaria y vasoconstricción.

Hay efecto prostaglandínico prácticamente sobre todos los tejidos, pero hay algunas acciones sobre sistema específicos. Sobre el sistema reproductor actúan las series E y F, pero no la A.

Sus efectos propios son los de estimular el útero grávido para contraerse, producir luteólisis y por ende disminución de la producción de progesterona y mediador a nivel del eje hipotálamo-hipófisis del factor liberador de la hormona luteinizante y de la secreción de la hormona luteinizante. En el aparato digestivo se ha visto acción de las series E, F y A.

Endotelio

El endotelio – tejido paracrino muy activo y no simplemente una barrera mecánica entre la sangre y el vaso, como antes se creía- es capaz de sintetizar, almacenar y liberar autacoides (Tabla 3), algunos vasodilatadores: como el óxido nítrico (factor relajante derivado del endotelio), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio y la prostaciclina o PGI2 -producida por acción de la prostaciclina sintetasa- que tiene un efecto vasodilatador y de inhibición de la agregación plaquetaria.; otros son vasoconstrictores: angiotensina – II, endotelina – 1 (las tres formas de endotelinas que hay son potentes vasoconstrictores), tromboxano A2 y radicales libres de oxígeno.

Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano A2.

Los TX son vasoconstrictores e incrementan la agregación de las plaquetas. Cuando se daña un vaso sanguíneo, disminuye la producción de PGI2, aumentan los TXA2 y se produce la agregación plaquetaria (coagulación). Los efectos vasodilatadores predominan con el propósito de mantener una dilatación discreta pero constante del vaso sanguíneo.

TABLA 3

Funciones del endotelio sobre el sistema circulatorio

(Según Luis Alberto Malgor y Mabel Valsecia, Universidad Nacional del Nordeste, Resistencia, Chaco, Argentina). www.unne.edu.ar

  • Hemostasis:

Cuando hay una lesión vascular se expone la matriz colágena y el factor de Von Willebrand, activado por trombina y facilita la adhesión y agregación plaquetaria. Además se activa el factor VII estimulando el sistema extrínseco de la coagulación y luego el factor XII y la cascada intrínseca de la coagulación.

  • Contractilidad:

El endotelio sano regula la contractilidad y promueve la relajación vascular a través de sustancias vasodilatadoras como el factor de relajación del endotelio (EDRF) y las prostaciclinas o vasoconstrictoras como endotelinas y tromboxano A2.

  • Proliferación celular:

La lesión endotelial puede iniciar el desarrollo de ateroesclerosis. Factores de crecimiento liberados por plaquetas, células endoteliales y macrófagos promueven la proliferación y migración de la célula muscular lisa hacia la íntima.

  • Inmunidad e inflamación:

El endotelio es sensible a numerosas citoquinas como el interferón, factor de necrosis tumoral, interleuquinas 1 y 6. La superficie del endotelio también puede adherir polimorfo nucleares, monocitos y linfocitos.

  • Transferencia de distintas sustancias metabólicas desde la sangre a los tejidos.
  • Función metabólica:

Fija enzimas, por ejemplo la lipoproteína-lipasa (sintetizada por macrófagos y células endoteliales lisas) que hidroliza el di-tri-acilglicerol, Componentes de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilo micrones. Además tiene receptores de lipoproteínas de baja y alta densidad. Por otro lado las células endoteliales pueden modificar el colesterol LDL haciendo moléculas más fáciles de digerir por los macrófagos. Tienen además receptores para insulina, al igual que otras células.

  • Las células

    endoteliales tienen en su superficie la enzima convertidota de angiotensina.

  • Inactivan bradiquininas.

La aspirina es un inhibidor de las prostaglandinas e inhibe la síntesis de PG inflamatorias; inactiva enzimas de la plaqueta y esta acción anti-plaquetaria es irreversible. El efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta más a las plaquetas ya que no tienen núcleo y no pueden fabricar más enzima.

Vía lineal o de la Lipooxigenasa

El metabolismo del ácido araquidónico por las lipooxigenasas da como resultado la producción de ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rápidamente se convierten en derivados hidróxidos (HETES) y leucotrienos (LT), producidos por los leucocitos.

Por ejemplo los polimorfonuclares como los neutrófilos y los eosinófilos producen LTB4, y los basófilos LTC4, LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen los mismos LT que los basófilos. Las células del pulmón también los producen, y tienen una participación importante como agentes bronco-constrictores.

Historia

A finales de los años veinte y a principios de la década de los treinta, se buscaba rutinariamente en órganos y tejidos la presencia de monoaminas activas. Varios investigadores en forma independiente (Kurzrock-1930- Goldblatt –1934- y von Euler) informaron que el semen humano existían unas sustancias en el semen humano que hacían contraer el músculo liso y reducían la presión arterial.

Más tarde el alemán von Euler encontró que dichas sustancias correspondían a ácidos grasos y les puso el nombre de prostaglandinas, por considerarlas secreciones prostáticas. Berstrom y colaboradores aislaron en 1958 (en vesículas seminales de ovinos) las prostaglandinas E1 y F1. Para 1962 ya se habían complementado las seis prostaglandinas primarias y sus estructuras. Lee y Covino (1965) aislaron la medulina (prostaglandina A2) de la medula renal del conejo.

Entre 1966 y 1969 se presentaron trabajos sobre la motilidad uterina y se informó el primer caso de aborto tras la administración intravenosa de E1. En 1982, J.R.Vane, Bergstrom y Samuelsson, obtuvieron el premio Nóbel por sus investigaciones sobre las prostaglandinas.

Resumen

La histamina, serotonina, bradiquininas y los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) son sustancias denominadas autacoides (que auto-alivian) pues son formadas por el metabolismo de un grupo de células, alterando la función de otras células a nivel local.

Se consideran mediadores químicos de la inflamación y en el amplio concepto de la signalogía intercelular, de la regulación visceral y de la neuro-inmuno-endocrinología, estas sustancias y algunas otras vendrían a ser señaladas como hormonas locales debido a que no existen depósitos de ellos en las células, sino que se sintetizan y liberan localmente según la demanda, se metabolizan con rapidez por lo que son detectables solo por periodos cortos; intervienen en la regulación visceral, junto con el sistema nervioso autónomo –a través de los neurotransmisores- y las hormonas convencionales.

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Referencias

  • Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science 2001;294:1871-1875.
  • Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983;220:568-575.
  • Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, Rouzer CA, Serhan CN. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 1987;237:1171-1176.
  • Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:663, 341:1632.
  • Convers JD, FarmacoWeb, www.javeriana.edu.co
  • Mendoza-Fernández MA. Eicosanoides.
  • Malgor LA, Valcesia M. Farmacología Clínica (Facultad de Medicina, Universidad del Nordeste, Argentina). www.unne.ar

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