Impacto sobre el Sistema de la Coagulación Sanguínea

Capítulo Segundo

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

En su libro deendocrinología ginecológica, León Speroff [7], señala que el objetivo final del sistema de coagulación sanguínea es la producción de la trombina, la cual se encarga de convertir al fibrinógeno en un coagulo de fibrina. La trombina se produce a partir de protrombina por acción del factor Xa de la coagulación en presencia del factor V, calcio y fosfolípidos. La antitrombina III es uno de los anticoagulantes naturales ya que inhibe la trombina. La proteína C y la proteína S son otros dos importantes inhibidores de la formación del coagulo, siendo dependientes de la vitamina K. El sistema hemostático mantiene la integridad del sistema vascular [136]. Normalmente, el sistema de la coagulación se mantiene en un equilibrio dinámico dado por los sistemas procoagulante y anticoagulante. El mecanismo de la hemostasis protege la integridad del sistema vascular, pero el proceso de la reparación de los tejidos y la hemostasis misma son procesos complejos en la cual participan muchos componentes celulares (endotelio vascular, plaquetas) y humorales (procesos de la coagulación sanguínea, inhibición de la coagulación y fibrinolísis). El disbalance entre el sistema de coagulación y el sistema fibrinolítico (anticoagulante), causa alteraciones de la hemostasis, facilitando eventos hemorrágicos, enfermedades trombo-embolicas y cardiovasculares [136,137]. El incremento del fibrinógeno y de los factores VII, VIII y X, así como el incremento del Plasminógeno y del inhibidor del activador del Plasminógeno-1, van a favorecer condiciones de coagulabilidad, lo mismo sucederá si se presenta disminución de antitrombina III, proteína C, proteína S y antiplasmina [7]. Los anticonceptivos orales combinados producen modificaciones tanto en el sistema procoagulante como en el anticoagulante [41,27,136,137,138].

Entre los mecanismos procoagulantes el más importante es la depresión del anticoagulante natural, la Antitrombina III, con los que se produce una elevación leve en los niveles de Protrombina, Factor VII, Factor IX y factor X, que dependen de la Vitamina K. Se produce aumento del recuento plaquetario, afectándose la interacción entre las plaquetas y la pared de los vasos sanguíneos, aumentándose la agregabilidad plaquetaria y presentándose un aumento en la actividad total del sistema de coagulación [33]. La proteína C y la proteína S son otros dos inhibidores mayores de la coagulación, son dependientes de la vitamina K y son disminuidas por los anticonceptivos orales combinados [83,138]. Existe un sistema compensatorio anticoagulante, al aumentarse los niveles del Plasminógeno sin efecto sobre su inhibidor, la alfa-antiplasmina. Se ha evidenciado una rápida destrucción de la fibrina, ya que se han detectado productos de su degradación. La hiperinsulinemia se correlaciona con el factor Activador Inhibidor-1 del Plasminógeno, lo cual lleva a hipofibrinolísis, aumento del depósito de fibrina y desarrollo de aterotrombosis. Los cambios en las variables hemostáticas producidas por los anticonceptivos orales combinados son debidos a los estrógenos, ya que no se observan dichas modificaciones con preparados de progestágenos solos [138]. Los anticonceptivos orales combinados que contienen 50 ug/día de etinilestradiol provocan aumento de la producción de factores de coagulación, como factor V, factor VIII, factor X y fibrinógeno [7]. Weinges et al [136] citan varios estudios que sustentan que en usuarias saludables de anticonceptivos orales combinados, sin factores de riesgo cardiovascular y no fumadoras, se ha reportado activación de los sistemas procoagulantes, usualmente compensados por una actividad similar del sistema profibrinolisis, sin disturbios en el equilibrio hemodinámico. Igual sentencia Fruzzeti [139]. Winkler et al [41] aseveran que los anticonceptivos orales combinados de microdosistiene un efecto menos medible sobre el sistema de coagulación que los viejos preparados, y los factores que inhiben la coagulación parecen aumentar tanto como los factores procoagulantes. Los anticonceptivos orales combinados con bajas dosis, tanto monofásicos como multifásicos, no tienen impacto clínico significativo sobre el sistema de coagulación sanguíneo, donde el leve aumento de la formación de trombina es compensado por un ligero aumento de la actividad fibrinolítica [7]. Las píldoras de microdosis de uso actual parecen mantener el equilibrio hemostático [27,139], no obstante están contraindicadas en mujeres con antecedentes de enfermedad tromboembólica [41]. El uso del tabaco conlleva un estado de hipercoagulación [7].

Las mujeres fumadoras que utilizan la píldora de microdosis por largos períodos, tienen una activación más notoria del sistema de coagulación, evidenciada por acortamiento del tiempo de protrombina, aumento del fibrinógeno, antitrombina III disminuida y actividad del plasminógeno elevada. Fruzzeti [139] a partir de conceptos que definen que los anticonceptivos orales combinados de muy baja dosis, tienen un efecto insignificante o no tienen efecto sobre los factores procoagulantes, sugiere que estas formulaciones pueden ser adecuadas para mujeres fumadoras que ansían utilizar anticonceptivos orales combinados. También pueden ser adecuados entonces los de ultra baja dosis, pero deben esperarse estudios que avalen este proceder. Speroff [7] cita estudios que señalan que los anticonceptivos orales combinados que incluyen 20 ug/día de etinilestradiol no ejercen efectos algunos sobre los parámetros de la coagulación, incluso en fumadoras. Coata et al [27] aseveran que los anticonceptivos orales trifásicos de microdosis, que contienen etinilestradiol y gestodeno no afectan significativamente el sistema de coagulación, el metabolismo de los lípidos ni la viscosidad sanguínea, concluyendo que hay ausencia de efectos significativos que puedan representar un posible factor que incremente el riesgo de enfermedad cardiovascular en la mujer joven y saludable. Se deben tener en cuenta las recientes observaciones epidemiológicas relatadas en el Estudio Colaborativo de la Organización Mundial de Salud, publicadas en 1995 [140,141] en relación a anticonceptivos orales combinados de última generación y enfermedad tromboembolica, que serán comentadas más adelante y que han generado un cúmulo grande de investigación así como de posiciones encontradas [137,142,143,144,145,146,147,148] Middeldorp et al [144] realizaron un estudio randomizado, cruzado y ciclo controlado que incluyó 27 mujeres voluntarias sanas, para establecer diferencias en los factores de la coagulación y en los marcadores de formación de protrombina, cuando se administraron anticonceptivos orales combinados de segunda generación (etinilestradiol 30 ug/día más levonorgestrel 150 ug/día) y anticonceptivos orales combinados de tercera generación (etinilestradiol 30 ug/día más desogestrel 150 ug/día.

Con el uso de ambas combinaciones se incrementaron significativamente los niveles de factores II, VII, X y el fibrinógeno. El factor VIII se incrementó y el Factor V disminuyó durante el uso de la píldora que incluía desogestrel. Sólo un marcador para aumento en la coagulación, la protrombina, experimentó un aumento significativo mientras se utilizaban ambos anticonceptivos orales combinados. El complejo trombina/antitrombina y la fibrina resultaron sin cambios. Concluyen estos investigadores [144] que hay diferencias en los efectos que sobre algunos factores de la coagulación producen los anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel y desogestrel, pero es desconocido si estos cambios son las explicaciones para las diferencias reportadas en cuanto a riesgos de tromboembolismo venoso. En una publicación de julio del 2000, Tans et al [Ñ-4] a partir del concepto de que los anticonceptivos orales combinados causan disturbios o modificaciones en los patrones procoagulantes, anticoagulantes y pueden contribuir a incrementar el riesgo de fenómenos trombóticos y embólicos, realizaron estudio cruzado, randomizado para determinar el efecto producido por anticonceptivos orales de segunda generación: etinilestradiol 30 ug/día más levonorgestrel y un anticonceptivo oral de tercera generación: etinilestradiol 30 ug/día más 150 ug/día de desogestrel. Los parámetros de evaluación fueron: antitrombina, alfa 2 macroglobulina, alfa 1 antitripsina, inhibidor de la proteína C, proteína C, proteína S libre y proteína S total.

El estudio [145] permite concluir que la actividad anticoagulante plasmática en usuarias de anticonceptivos orales combinados que incluyen desogestrel esta más intensamente deteriorada que la de las usuarias de anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel. Carter [146] opina que en el aumento en el riesgo del tromboembolismo venoso está dado por la inducción de resistencia a proteína C activada, la cual es anticoagulante. Rosing et al [149] sostienen que todas las combinaciones de los anticonceptivos orales minimizan la eficacia con la cual la proteína C activada regula in vitro la formación de trombina. Este fenómeno designado como resistencia adquirida de la proteína C activada es más pronunciada en mujeres que usan anticonceptivos orales combinados de tercera generación, que de segunda generación. Rosing y colaboradores [149] consideran que la resistencia adquirida a la proteína C activada explica el incremento en el riesgo de tromboembolismo venosos en usuarias de anticonceptivos orales aunque resta confirmarlo. Winkler et al [41] a su vez han estudiado los efectos en el sistema hemostático de la combinación gestodeno 75 ug/día más 20 ug/día de etinilestradiol y concluyen que tiene un efecto balanceado sobre la hemostasis, estimulando tanto el sistema procoagulante, anticoagulante y la actividad fibrinolítica. Cuando sus resultados los compararon con la combinación 75 ug/día de gestodeno y 30 ug/día de etinilestradiol, obtuvieron consideraciones similares, con diferencias estadísticas no significativas. Van der Mooren et al [73] realizaron un estudio randomizado, multicéntrico y comparativo por seis ciclos en 62 usuarias de anticonceptivos orales de ultra baja dosis (15 ug/día de etinilestradiol más 60 ug/día de gestodeno), comparadas con 62 usuarias de anticonceptivos orales de muy baja dosis (20 ug/día de etinilestradiol más 150 ug/día de desogestrel) y encontraron que ambos preparados de forma asimilar ejercieron un efecto procoagulante acompañado por un aumento compensatorio en el plasminógeno y en la actividad fibrinolítica, cambios consistentes con estudios previos y realizados por otros anticonceptivos orales [150,122,112]. No se han encontrado cambios en los parámetros de la coagulación y fibrinolísis, como factor VII, fibrinógeno, complejo plasmina-antiplasmina, factor activador tisular del plasminógeno, antitrombina III, proteína C y proteína S, luego de varios ciclos de 30 ug/día de etinilestradiol más 2 mg/día de dienogest [56]. En el año 2004 se publican resultados del estudio doble ciego, controlado, randomizado realizado en dos centros de Alemania por Wiegratz et al 151] donde se valora el efecto de cuatro preparados de anticoncepción oral en parámetros hemostáticos. 25 mujeres fueron ingresadas a cada grupo y recibieron seis ciclos de anticoncepción. Un grupo recibió píldoras de 30 ug/día de etinilestradiol más 2 mg/día de dienogest, otro grupo píldoras de 20 ug/día de etinilestradiol más 2 mgs/día de dienogest, un tercer grupo 20 ug/día de etinilestradiol más 100 ug/día de Levonorgestrel y el cuarto grupo una novedosa formula que incluía 10 ug/día de etinilestradiol más 2 mgs/día de valerato de estradiol más 2 mgs/día de dienogest. En los cuatro grupos se observó incremento en los niveles de los siguientes factores procoagulantes: fibrinógeno, protrombina, plasminógeno, complejo plasmina antiplasmina y del factor anticoagulante: proteína C activada. Todas las cuatro píldoras generaron disminución de los factores anticoagulantes: actividad antitrombina, en el factor inhibidor del plasminogeno activado y redujeron suavemente la sensibilidad a la proteína C activada, mientras no modificaron significativamente el complejo trombina antitrombina. Notoria diferencia se observó en la proteína S tanto libre como total entre las píldoras de dienogest y levonorgestrel, causando la primera una disminución sensible de ésta proteína tanto libre como total, efecto que fue dosis dependiente del etinilestradiol administrado, siendo mayor el porcentaje de disminución entre mayor concentración de etinilestradiol contenía el preparado en la tableta.

La píldora que incluía levonorgestrel indujo una mínima reducción de la proteína S total que no fue significativa y un incremento significante en los niveles de proteína S. Las cuatro píldoras también modificaron los parámetros de fibrinolisis al incrementar los niveles de Dimer-D en el 12-38%, incrementaron significativamente el plasminógeno y redujeron entere 44 78% el inhibidor del plasminógeno activado [151]. Tal como se ha señalado los anticonceptivos orales combinados en su acción sobre los parámetros hemostáticos causan incremento tanto de la actividad procoagulante como de la actividad fibrinolitica, siendo muchos de los cambios causados por el estrógeno y llegando a ser dosis dependientes. Al disminuir sensiblemente la dosis de estrógeno se ha buscado en las píldoras modernas, reducir o eliminar el incremento de la actividad procoagulante. El efecto de las distintas progestinas es todavía poco claro, pero ellas pueden en alguna medida modular los cambios inducidos por el estrógeno. Wiegratz et al [93] finalizan su articulo anotando que los cambios en la coagulación y en la fibrinolisis que inducen los anticonceptivos orales combinados en mujeres saludables no explican suficientemente los riesgos incrementados de enfermedad tromboembólica que con ellos se han establecido. No existen evidencias de aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres que usaron anticonceptivos orales combinados en el pasado.

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