Terapia Hormonal de Remplazo y Riesgo de Cancer en la Menopausia

 

Gilberto Martínez Morales
Jefe de Ginecología, Instituto Nacional de Cancerología

Los estrógenos son hoy en día el medicamento número uno den ventas en América. En el organismo se encuentran receptores de estrógeno en alrededor de 300 diferentes tejidos pasando desde le cerebro hasta el hueso lo cual significa que to CANCER EN LA MENOPAUSIA dos estos tejidos pueden responder a esta sustancia.

De acuerdo con la expectativa de vida actual en las mujeres colombianas que está calculada en 70 años. Alrededor del 30% transcurre en la menopausia, circunstancia que explica justificadamente el interés que en materia de investigación en este campo se ha generado universalmente desde la introducción de la hormonoterapia de reemplazo.

Muchos estudios han sugerido la inducción de carcinoma endometrial por el uso de estrógenos así como por los estados hiperestrogénicos endógenos.

Otras investigaciones han permitido corroborar lo mismo, como el estudio de cohorte de 18.000 mujeres con promedio de seguimiento de 6 años luego de fractura de cadera. Entre las cuales se encontraron 253 casos de carcinoma de endometrio de 55 esperados (RR 0.87), datos que se asociaron con estados hipoestrogénicos1.

Por otro lado, el estudio PEPI (postmenopausal Estrogen/Pregestin Interventions) con 3 años de seguimiento en el último informe, randomizando placebo, estrógenos más progesterona y estrógenos en 875 postmenopáusicas. Reportó un 1% de riesgo de presentar hiperplasia adenomatosa o hiperplasia atípica del endometrio con la administración de placebo o estrógenos mas progesterona y 34% para pacientes que recibieron estrógeno únicamente2. Ahora bien, según Gambrell el 96% de los casos de hiperplasia hormonoinducidos regresan con progesterona administrada por 3 a 6 meses.

El 75% de los casos de Cáncer de endometrio:

Ocurren después de los 50 años y del 73 al 92% se encuentra un 5% y antes de los 50 años alrededor del 20%. Mientras que en USA el cáncer de endometrio es la primera causa de cáncer genital femenino. En Colombia ocupa el tercer lugar después del cáncer del cuello uterino y del ovario. Tanto en morbilidad como en mortalidad.

Con relación el cáncer mamario se sabe que en USA en el último año se presentaron alrededor de 185.000 casos nuevos y 40.000 muertes. Mientras que en Colombia para 1995 se esperan 4.500 casos nuevos y cerca de 1.500 muertes.

En USA se ha reportado un notorio incremento del cáncer mamario pero no se ha observado lo mismo en relación con la mortalidad. Atribuible probablemente al diagnóstico más precoz con la mamografía. Por lo cual la American Cancer Society recomienda un estudio de base entre los 35 y los 40 años. Bianual entre los 40 y los 50 años y anual después de los 50 años. Pero las pacientes con antecedentes de riesgo familiar el estudio debe iniciarse 5 años antes.

Con el advenimiento de la terapia hormonal de reemplazo con base en estrógenos únicamente, alcanzó un RR de 2.8 y se eleva a 9.0 cuando se utilizaban por 10 años o más3. Según Finkie el RR decrece de 5.0 cuando se han descontinuado los estrógenos en los últimos 24 meses. A 1.8 cuando han transcurrido entre 24 y 48 meses y se acerca a 1 después de los 48 meses4.

En el estudio publicado por The Endometrial Cancer Collaborative Group con 300 pacientes con cáncer de endometrio y 207 controles las inyecciones de estrógenos usadas por el 5,9% y las cremas utilizadas por el 5,1% no constituyeron un factor de riesgo significativo5.

Tumores Endometriales Hormoinducidos

Para contrarrestar el elevado número de tumores endometriales hormoinducidos con un pico máximo en los años setenta. Se diseñaron protocolos de manejo adicionando acetato de medroxiprogesterona por un mínimo de 12 días. Teniendo en cuenta el efecto antiproliferativo que ejerce sobre el endometrio, con la cual se bajó el RR a 1. Y en algunos estudios hasta 4.0, como lo revela el metanálisis de Grady con 30 estudios6.

El riesgo de cáncer endometrial permanece elevado por 5 y más años luego de descontinuar la terapia estrogénica sin oposición (RR 2,3) y la interrupción periódica por 5 o 7 días no disminuyó el riesgo.

El estudio también reveló que los estrógenos conjugados producían mayor riesgo que los sintéticos y no se encontraron diferencias entre las dosis de 0.625 y 1.25 mgrs. También se comprobó que las pacientes que presentan enfermedad limitada al útero y usualmente son de bajo grado histológico.

En contraste con la acción antiproliferativa que la progesterona:

Produce en el endometrio en la fase luteal, en el seno la mayor proliferación ocurre también durante esta fase lo cual ha sugerido que la combinación de estrógeno solo. Teoría que se había planteado en un estudio danés con 62 casos de cáncer de seno el cual encontró un RR de 1.4 y ahora en el estudio de cohorte de Harvard con 111 casos para un Rr de 1.41.

Estas observaciones dejan sin piso la utilizaicón de la progetserona en las pacientes que necesitan THR y no conservan el útero. Mientras que en las que lo tienen existe la tendencia a usar bajas dosis de progesterona, pero aún no existe suficiente experiencia en tal sentido que permita resultados concluyentes.

En el estudio de la Universidad de Harvard con la cohorte de enfermeras con 10 años de seguimiento, se detectaron 1935 casos nuevos de cáncer mamario y el RR de desarrollar la enfermedad se estimó en 1.32 entre las usuarias de estrógenos solos y de 1.41 entre las usuarias de estrógenos mas progesterona. El riesgo de morir por cáncer de seno se calculó en 1.4 entre las pacientes que continuaban tomando la terapia por más de 5 años, frente a 1.1 en pacientes con historia familiar de Ca de seno y antecedente de enfermedad benigna mamaria. Para las pacientes que habían suspendido la THR el riesgo era de 0.8.

(Lea También: Resumenes Bibliograficos)

Beneficios de la THR

Es bien conocido que los beneficios de la THR son óptimos cuando se inician precozmente, sin embargo la reciente publicación de Colditz del Nurses Health Study reporta un mayor riesgo para las pacientes con THR por más de 5 años y el grupo más afectado está entre los 60 y 65 años con un RR de 1.71 (95% de IC 1.34-2.18), datos que preocupan si se tiene en cuenta que aparte de la iniciación temprana, la THR deberá usarse idealmente durante el resto de la vida según el consenso general7.

Preocupan estos resultados anteriormente descritos si se tiene en cuenta que en los diferentes y cerca de 30 metanálisis anteriormente publicados, el RR se acercaba a 1.0, sin embargo, cuando el tiempo de exposición se prolonga por más de 10 años el RR se incrementa entre 1.3 y 2.2 para algunos investigadores.

El Tamoxifen:

Se ha revelado como un medicamento de gratificantes resultados clínicos dada su doble condición de producir efectos estrogénicos y antiestrogénicos.

Aunque se sabe que en las premenopáusicas se ha observado aumento de los niveles circulantes de estrógeno, condición que no se da en las postmenopáusicas, también se sabe que el tamoxifen compite con los estrógenos circulantes por sus receptores.

También se ha demostrado con la administración de Tamoxifen la inducción de receptores de progesterona en pacientes con tumores endometriales entre el 50 y el 84% lo cual sugirió la fórmula terapéutica combinando Tamoxifen más progestágenos.

Adicional a esto se han descrito respuestas al Tamoxifen hasta en un 20% en mujeres que antes no respondieron a progesterona para manejo de carcinomas endometriales.

Así pues, el Tamoxifen se constituye en una buena alternativa para pacientes necesitadas de terapia hormonal de reemplazo pero con antecedentes de carcinomas endometriales con alto grado de recidiva, sin tener en cuenta la gran ventaja de estar empleándose ampliamente en patología mamaria maligna en la cual se ha logrado reducir hasta en 35% de los casos el cáncer del seno contralateral.

Desde luego el Tamoxifen está lejos de la estrogenoterapia en materia de beneficios en relación con protección cardiovascular y mejoría de la densidad ósea, pero es un buen recurso cuando la THR no está indicada. Ya se han sugerido protocolos con Tamoxifen más THR8.

Para las pacientes que conservan el útero el seguimiento idealmente puede realizarse con ultrasonido transvaginal:

Estudio para el cual se ha recomendado un punto de corte de 4 mm por debajo del cual la posibilidad de encontrar cáncer endometrial es anual y según él se continúan investigando productos nuevos no homonales como el Alendronato Sódico recientemente aprobado por la FDA que adicionados a los suplementos de calcio en la dieta desde temprana edad, la actividad física incrementada y en general una vida sana pueden evitarle a algunos pacientes el incremento de su angustia entre el temor de una recidiva.

Mientras el estudio prospectivo y aleatorio iniciado recientemente por el Gynescologic Oncology Group no publique resultados preliminares concluyentes seguiremos actuando bajo comités de opinión de expertos como el de ACOG anteriormente esbozado10.

Creasman fue quien propuso a comienzos de los ochenta la THR en pacientes con antecedentes de cáncer de endometrio y en su estudio retrospectivo de 47 pacientes que recibieron estrógenos luego de 15 meses del tratamiento para el tumor, frente a 174 controles, el grupo tratado presentó una mejor sobrevida y llamó la atención que el grupo de las no tratadas, cinco de 8 pacientes murieron por enfermedad intercurrente debido a infarto de miocardio9.

Dos estudios, uno de Baker con 31 pacientes y otro de Bryant con 20 no mostraron recidivas.

En relación con THR y antecedente de cáncer mamario:

No hay reportes en la literatura que se hayan obtenido mediante estudios de investigación rígidos, aunque en 3 recientes publicaciones con un número limitado de pacientes. Entre ellas la de Eden del Royal Albert Hospital en un estudio de 901 pacientes sobrevivientes de Ca de mama. 90 de las cuales tomaron estrógenos y dosis moderadas de progesterona para sintomatología menopáusica, se presentaron significativamente menores recurrencias en el grupo con THR.

Recientemente se ha iniciado un estudio prospectivo y randomizado en el Anderson Cancer Center de Houston con 2 grupos de pacientes con antecedentes de ca de mama, uno con antecedentes de estados iniciales receptores de estrógeno positivo a quienes se les inicia THR luego de 2 años del tratamiento y el otro con estados iniciales y sin datos de receptores a quienes se les inicia la THR luego de 10 años de tratamiento.

Sin embargo, lo que en la actualidad predomina es la ausencia de argumentos científicos basados en estudios bien conducidos que permitan cuantificar los riesgos verdaderos. Aunque las observaciones indican que las bondades de la THR sobrepasan los riesgos si se tiene en cuenta la reducción de la mortalidad entre un 25 y 50% por enfermedad cardiovascular en las pacientes tratadas así como la prevención de la osteoporosis y la reducción del riesgo de fracturas.

Es precisamente el análisis juicioso de los riesgos versus los beneficios de la THR lo que debe predominar en la toma de decisiones al tener en cuenta los factores de riesgo más importantes para cada caso en particular.

Estudio de Bakos en Upsala con espesor endometrial inferior a 6 mm se podrían evitar el 50% de los raspados con dilatación y anestesia.

Para pacientes con bajo riesgo de recidiva como son los estados I y II A de bajo grado histológico. Con ganglios negativos y receptores de estrógeno negativos puede considerarse una terapia con progesterona o sus derivados así como las demás medidas generales terapéuticas no hormonales dentro de los 2 primeros años siguientes al tratamiento y luego podrían utilizarse los estrógenos según criterio médico y de acuerdo con la calidad de vida de la paciente. Previa información muy clara y completa sobre el balance de riesgos y beneficios, en la que toman parte el ginecólogo, el oncólogo, la paciente y también su familia si está indicado.

Se deben tener en cuenta no solamente los factores de riesgo para cáncer de endometrio sino para otras patologías como la enfermedad cardiovascular y desde luego para carcinoma mamario. Así como la edad de la paciente y el riesgo de presentar osteoporosis.

FACTORES DE RIESGO PARA ADENO CA DE ENDOMETRIO

Obesidad	Sobrepeso21 a 50 lbs> 50	Riesgo3X10X
Nuliparidad		2 – 3X
Menopausia	> 52 años	2.4X
Diabetes Mellitus, Hipertensión
Anovulación
Nivel socioeconómico

 

En el análisis de cada caso también se deben tener en cuenta algunos factores de protección para tumores endometriales como el antecedente de toma de anticonceptivos orales al menos por 12 meses. Cuya protección se mantiene hasta por 10 años luego de haberlos suspendido.

Igualmente el riesgo se reduce en un 30% cuando se fuma 1 paquete al día. Desde luego que se incrementa el riesgo de cáncer pulmonar y los demás efectos debastadores del cigarrillo.

FACTORES DE RIESGO PARA CÁNCER MAMARIO

Edad mayor de 40 años Historia familiar de ca de mama Primer parto después de los 35 años Historia de Ca Endometrial y/o ovárico Enferm. Proliferativa con atipia Obesidad, dieta rica en grasas Historia de Ca en un seno Estado inmunológico reprimido Exposición excesiva a la radiación