Utilización de Bloqueadores del Factor Necrosis Tumoral en la ARJ

Los avances logrados en el esclarecimiento de la etiopatogenia de la enfermedad inflamatoria articular de origen autoinmune han determinado a su vez avances en el desarrollo de medicaciones que modifican la respuesta inflamatoria y el curso de la enfermedad. Se conocen mejor los factores que participan en el inicio de la respuesta inflamatoria, los mecanismos involucrados en la perpetuación de la misma y los mediadores del daño tisular.

Está claramente documentado que estos pacientes presentan un imbalance entre las citoquinas proinflamatorias y las antiinflamatorias, que son en gran parte los responsables de la cronicidad de la respuesta inflamatoria, la proliferación sinovial, el aumento de la angiogénesis, la mayor producción de metaloproteínas y la activación de osteoclastos que promueven una exagerada resorción ósea.

Diversos estudios han confirmado el papel de las citoquinas en la ARJ. En pacientes con ARJ sistémica, se observan incrementos significativos de los niveles séricos del factor de necrosis tumoral y de la interleuquina (IL) 6, mientras que los niveles de IL-1 y de IL-10 se encuentran disminuidos. Además, se ha documentado que estos cambios se relacionan con el grado de actividad de la enfermedad.

En la ARJ poliarticular también se han detectado incrementos significativos del factor de necrosis tumoral alfa y una disminución de los receptores solubles para el mismo. En la ARJ oligoarticular los resultados son un poco contradictorios, pero varios estudios han documentado significativos incrementos de IL-2.

Estos hallazgos sustentan la utilización de sustancias bloqueadoras del factor de necrosis tumoral, considerado como la citoquina líder del proceso de sinovitis crónica en la artritis reumatoidea (AR) y la ARJ. Se ha determinado que estas sustancias modifican la severidad de la inflamación articular, el dolor y la rigidez matinal, así como los reactantes de fase aguda, y pueden inducir remisión 9 .

Mientras que en la AR existe gran cantidad de estudios que brindan información sólida sobre el beneficio terapéutico y la tolerancia del etanercept y del infliximab, en los pacientes con ARJ estos estudios son menos numerosos, involucran un menor número de pacientes y el seguimiento ha sido más corto.

En el estudio multicéntrico realizado por el Comité de Reumatología Pediátrica del American College of Rheumatology que involucró a 69 pacientes con ARJ poliarticular, se observó el beneficio terapéutico en 74% y el tratamiento fue bien tolerado. Este estudio se realizó en dos fases. Una fase inicial de tres meses de duración, durante la cual se administró etanercept a 68 pacientes, a razón de 0.4 mg/kg/dosis bisemanal por vía subcutánea; periódicamente se comparó el Índice Core inicial con los parámetros de cada evaluación. Se consideró “paciente respondedor” aquel que había evidenciado mejoría de mínimo 30% en al menos 3/6 de los parámetros iniciales. Se observó una respuesta >30% en 74% de los pacientes. En la segunda fase, 51/68 de los pacientes continuaron en estudio y en forma aleatoria fueron asignados en dos grupos de 25 y 26 pacientes para recibir etanercept y placebo, respectivamente. El seguimiento de los pacientes determinó que aquéllos con placebo se reactivaban en promedio a partir del día 26, mientras que los del grupo de etanercept continuaban mejorando o se reactivaban después del día 116 (p 60%; en 58% de los pacientes se lograron reducir a la mitad las dosis de de glucocorticoides. No se presentaron reacciones adversas graves 12 .

Takey y colaboradores informaron su experiencia utilizando dosis de etanercept a razón de 0.8 mg/kg/dosis subcutánea bisemanal en 8 pacientes con ARJ, quienes no habían respondido bien a la dosis habitual de 0.4 mg/ kg/dosis durante un período promedio de nueve meses.

Aunque esta dosis fue bien tolerada, el beneficio terapéutico no fue francamente superior, especialmente en pacientes con ARJ sistémica, por lo cual consideran que estos pacientes se beneficiarían más de terapia combinada que de dosis alta de etanercept 13 .

Higgins y colaboradores establecieron diferencias en la respuesta terapéutica al etanercept observada en ARJ sistémica y en ARJ poliarticular. Usando etanercept 0.4 mg/kg/dosis bisemanal durante un tiempo promedio de 11 meses (7-14m) en 9 pacientes con ARJ sistémica y 17 pacientes con ARJ poliarticular se observó una mejoría más dramática en este último grupo 14 .

Rothman y colaboradores reportaron en forma preliminar el perfil de seguridad y beneficio terapéutico del etanercept en 16 pacientes ARJ menores de cuatro años. 12/16 pacientes presentaron buena respuesta al tratamiento y éste fue tolerado. Infecciones no serias se reportaron en 3/16 pacientes, no se reportaron otros efectos secundarios en un tiempo de seguimiento promedio de 25. 8+-8. 9 meses (6-40 meses)15.

Striegel y colaboradores reportaron mayor incidencia de leucopenia en pacientes que reciben etanercept combinado con sulfasalazina, por lo que se recomienda monitoreo hematológico estricto en pacientes que reciban esta combinación 16.

También existen reportes anecdóticos sobre el beneficio terapéutico del etanercept en uveítis ARJ refractaria al tratamiento 17 . Se observó beneficio terapéutico en un paciente con ARJ sistémica que desarrolló un síndrome de activación macrofágica 18.

El beneficio terapéutico del infliximab se ha determinado en pacientes con ARJ en ensayos clínicos, pero no existen aún reportes de estudios clínicos comparados.

Sin embargo, con base en la experiencia de la utilización de este medicamento en pacientes pediátricos con enfermedad de Chron y lo observado en el tratamiento de pacientes con AR, se han iniciado diversos protocolos, aún no publicados en pacientes con ARJ 19 .

Lahdene y colaboradores realizaron un estudio prospectivo comparando la respuesta al tratamiento con etanercept (0.4mg/kg/dosis bisemanal) en 7/15 e infliximab (3 mg/kg/dosis, IV a las 0-2-6 semanas y luego dosis mensual) en 8/15. Utilizando el Índice Core, se estableció que el beneficio terapéutico fue similar en ambos grupos. 2/8 pacientes en infliximab suspendieron tratamiento por reacciones adversas (uno desarrolló fiebre y pancitopenia y el otro alopecia y Anticuerpos anti-DNA positivos). Cinco pacientes en cada grupo han continuado el tratamiento por más de 6 meses 20 .

Gerloni y colaboradores reportaron su experiencia con 24 pacientes con ARJ y una paciente con artritis psoriática refractarios a otros tratamientos usando 3 mg/ kg/dosis en infusiones en días 0-15-42 y 56 seguido de dosis cada 8 semanas. Después de la segunda dosis, en todos los pacientes se observó mejoría mayor a 50% en los parámetros clínicos y paraclínicos que evalúan respuesta terapéutica y calidad de vida. 2/24 pacientes desarrollaron reacciones de hipersensibilidad que motivaron la interrupción del tratamiento. No se reportaron infecciones severas y un paciente desarrolló autoanticuerpos 21 .

Kimura y colaboradores compararon la respuesta terapéutica a infliximab a 10 mg/kg/dosis vs 20 mg/kg/ dosis en cuatro pacientes con ARJ sistémica refractaria y durante el tiempo de seguimiento de 4 meses (3-5m) se observó significativa mejoría en todos los pacientes.

No se presentaron reacciones de hipersensibilidad ni infecciones severas durante este lapso 22 .

En un estudio abierto, Vinje y colaboradores usaron infliximab en 11 pacientes con ARJ poliarticular refractaria al metotrexate. En 9/11 pacientes se obtuvo mejoría significativa medida por ACR20, ACR50 y ACR70. 2/11 pacientes suspendieron el tratamiento por reacciones de hipersensibilidad 23 .

Elliot y cols. publicaron su experiencia con un paciente con severa ACJ sistémica refractaria al tratamiento, quien observó una respuesta de progresiva mejoría de los síntomas sistémicos y artritis durante el tratamiento con infliximab 3 mg/kg/dosis 24 .

En el protocolo de Gerloni y colaboradores se observó mejoría de uveítis que presentaba 1/9 pacientes con ARJ. Honkanen y colaboradores trataron ocho niños con uveítis refractaria al tratamiento con infliximab durante 6 meses. A los 3 meses, 62,5% de los pacientes observaron mejoría valorada como reducción en al menos un 50% de los signos de inflamación intraocular.

Adicionalmente, en 2/8 se logró suspender el corticoide y en 4/8 se logró reducir la dosis de éste. Dos pacientes presentaron reactivación de la uveítis al sexto mes de tratamiento 25.

Recomendaciones preliminares para la utilización de bloqueadores FNT en pacientes con ARJ Indicaciones:

Indicaciones:

Pacientes con diagnóstico definitivo de ARJ según Criterios Diagnósticos del ACR que:

– Presentan ARJ activa y que no hayan presentado respuesta al tratamiento con metotrexate a dosis altas (20 mg/mt2/semana) asociado o no a otras drogas modificadoras de curso de la enfermedad por un tiempo mínimo de 6 meses.

– Pacientes con ARJ que no han respondido a drogas modificadoras del curso de la enfermedad y que hayan presentado reacciones de toxicidad al MTX, que motivaron la suspensión del mismo.

– Pacientes con ARJ activa que presenten sustrato anatómico, es decir, que no se encuentren en fase de anquilosis ósea.

Posología:

ETANERCEPT: Dosis bisemanal aplicada vía sub-cutánea a razón de 0.4 mg/kg/dosis.

INFLIXIMAB: 3 mg/kg/dosis en infusión intravenosa en las semanas 0, 2, 6 y luego una dosis cada dos meses.

Evaluación de la respuesta al tratamiento:

Aplicación mensual de los criterios del Índice de Core para determinar respuesta terapéutica.

Se considera que el paciente es “respondedor” cuando se observa mejoría de al menos 30% en 3/6 de estos parámetros.

Si el paciente no presenta esta respuesta al sexto mes de tratamiento, se considera fracaso terapéutico.

Al inicio del tratamiento y mensualmente se realizarán:

Hemograma, VSG, PCR, Recuentos plaquetarios, perfil hepático y renal. Al inicio, se realizará una radiografía de manos comparativas que se tomará como parámetro inicial de la progresión radiológica del daño articular.

Precauciones:

• No deben utilizarse en pacientes con infecciones crónicas ni durante infecciones agudas.
• El paciente no debe recibir vacunas.
• Pacientes con vida sexual activa deben someterse a un programa seguro de anticoncepción, ya que no hay estudios sobre el uso de estos medicamentos durante el embarazo y lactancia.
• Los parámetros hematológicos deben vigilarse periódicamente, ya que se han descrito casos de anemia hemolítica y pancitopenia relacionados con la utilización del medicamento.
• No se deben aplicar en pacientes con neoplasias.
• No aplicar a pacientes con antecedentes de enfermedad desmielinizante.
• Dado que se han reportado reacciones anafilácticas asociadas a la utilización del infliximab, esta posibilidad debe monitorizarse y manejarse adecuadamente. La aplicación de antihistamínico, acetaminofén e hidrocortisona 45 minutos antes de iniciar la infusión de la droga se considera de utilidad para reducir el riesgo de dichas reacciones.

Recomendaciones:

• Se requieren estudios a más largo plazo y con un mayor número de pacientes para determinar el beneficio y seguridad a largo plazo de estos medicamentos.
• La utilización de los bloqueadores del Factor de necrosis tumoral en fases tempranas de la enfermedad podrían modificar el curso de la misma e inducir remisión, pero este potencial aún no ha sido probado en ARJ.
• La utilización de los bloqueadores ANTI-FNT en el manejo de uveítis refractaria y síndrome de activación macrofágica es aún experimental, pero puede ser de utilidad en el tratamiento de casos refractarios a otros tratamientos.
• Hasta obtener mayor evidencia sobre la eficacia y tolerancia a estos medicamentos, la utilización de los mismos debe restringirse a las indicaciones anteriormente mencionadas.
• El tratamiento debe estar orientado y vigilado por un pediatra reumatólogo o reumatólogo con experiencia en pacientes con ARJ.
• Los pacientes que reciben bloqueadores anti-FNT deben considerarse de alto riesgo para infecciones oportunistas por hongos o microbacterias.

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