Artritis Reumatoide Juvenil

Recomendaciones Preliminares para la Utilización de Bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral

Clara Malagón*, Pilar Gómez*, Ruth Erazo*
* Pediatras reumatólogas.
Asociación Colombiana de Reumatología.

Resumen

En este artículo hacemos una revisión extensa sobre la artritis reumatoide juvenil (ARJ), su curso clínico, el impacto de la enfermedad, las clases funcionales, el tratamiento, el pronóstico y la utilización de agentes biológicos. Se hacen las recomendaciones preliminares para la utilización de bloqueadores del factor de necrosis tumoral.

Palabras clave: Artritis reumatoide juvenil, terapia biológica, terapia con antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT)

Summary

In this paper we made an extensive review about the juvenile rheumatoid arthritis (JRA), clinical course, impact of the disease, functional class, treatment, prognosis, and use of biologic agents. We also describe the preliminary recommendations for the use of tumor necrosis factor in JRA.

Key Words: Juvenil rheumatoid arthritis, biologic therapy, anti-tumor necrosis factor therapy (anti-TNF)

Definición

La artritis reumatoide juvenil (ARJ) es un trastorno heterogéneo que presenta un debut, un curso clínico y un pronóstico ampliamente variables. Es la primera causa de artritis crónica en la edad pediátrica y es la más común de las enfermedades autoinmunes en este grupo de edad. Se reconocen tres subtipos con presentación clínica, curso y complicaciones diferentes.

El Colegio Americano de Reumatología estableció los siguientes criterios diagnósticos en 1977: edad de inicio antes de los 16 años, artritis de curso crónico (mayor de seis a ocho semanas), signos directos de artritis (derrame sinovial) o presencia de dos o más signos indirectos de artritis (dolor a la palpación o con el movimiento articular, o pérdida funcional articular) y la exclusión de otras causas de artritis. Según su forma de inicio se clasifican en: oligoarticular, poliarticular y sistémica. Estos criterios fueron validados en 1986 y se incluyeron los subtipos según el curso clínico 1 .

La forma oligoarticular es la más común. Aproximadamente la mitad de los pacientes pertenece a este subgrupo. Se presenta predominantemente en el sexo femenino. Afecta menos de cinco articulaciones. Puede ser benigna, pero una tercera parte de los pacientes desarrolla poliartritis (“oligoartritis extendida”). No se presentan síntomas sistémicos, pero tiende a comprometer el ojo. La uveítis es habitualmente subclínica y puede ser aguda, crónica o recurrente. Su frecuencia fluctúa entre 15 y 70%. En 70 y 80% de los pacientes se detecta la presencia de anticuerpos antinucleares (AAN) y usualmente el factor reumatoideo es negativo.

El pronóstico es bueno, siendo más reservado cuando cursa con oligoartritis extendida o con uveítis crónica. La segunda forma más frecuente es la poliarticular.

Tiende a ser simétrica, a afectar articulaciones de todos los tamaños y cursa con complicaciones sistémicas como anemia o desnutrición, y puede comprometer varios órganos internos. Sin embargo, el compromiso ocular es menos frecuente que en la oligoartritis. En la mitad de los pacientes se detecta AAN(+). En 15 a 25% de los casos el factor reumatoideo es positivo.

Las formas seropositivas de la artritis reumatoide juvenil son más severas y persistentes, por lo cual se utiliza la denominación de “patrón adulto de la ARJ”.

La forma sistémica de la ARJ es el subtipo menos común (10 a 20% de los casos). Debe incluirse en el diagnóstico diferencial de todo síndrome febril prolongado.

Puede simular infecciones crónicas, tumor oculto u otras enfermedades autoinmunes. El diagnóstico puede ser muy difícil, especialmente cuando la artritis no está presente desde el inicio del cuadro clínico. La fiebre se asocia a erupción (rash) evanescente, serositis, visceromegalia, linfadenopatía. La artritis tiende a ser poliarticular y cuando es persistente, habitualmente es severa y deformante. La anemia y una importante leucocitosis con neutrofilia, son los hallazgos hematológicos más comunes. También se observa trombocitosis.

Característicamente, tanto el factor reumatoideo como los AAN son negativos. La uveítis es muy rara en este subtipo de ARJ. El pronóstico es reservado cuando hay artritis persistente 1 .
Curso clínico y pronóstico

El seguimiento a largo plazo de grandes grupos de pacientes ha permitido establecer que aproximadamente 20 a 30% responde bien al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pero que el restante 70 a 80% no remite fácilmente. Puede requerir tratamiento prolongado con inmunomoduladores o inmunosupresores, o incluso ser refractarios al tratamiento.

Se sabe que aproximadamente 70 a 80% de los pacientes está en remisión permanente antes de alcanzar la edad adulta, pero más de la mitad de las personas con poliartritis o artritis reumatoide juvenil sistémica está aún activa después de cinco años del inicio de la enfermedad.

Existe una estrecha relación entre la duración de la enfermedad, el tipo y la severidad de las complicaciones y secuelas. Se ha establecido que el curso de la enfermedad durante el primer año es un marcador pronóstico importante.

Por lo tanto, el diagnóstico temprano, la selección adecuada del tratamiento y la buena adherencia al mismo son determinantes.

Las complicaciones durante la enfermedad activa se relacionan con el grado del daño articular, el déficit funcional, las alteraciones locales y sistémicas del crecimiento, las complicaciones hematológicas y las complicaciones derivadas del compromiso de órganos internos, además de los efectos secundarios de las drogas antirreumáticas.

Las principales secuelas de la artritis reumatoide juvenil se relacionan con déficit funcional permanente, retraso pondoestatural, osteoporosis, discapacidad escolar y laboral, etc. La morbilidad derivada del tratamiento farmacológico incluye gastritis por AINE, hepatotoxicidad o nefrotoxicidad, osteoporosis agravada o inducida por drogas, reacciones de hipersensibilidad, etc 2 .

La definición de pacientes de “alto riesgo” se aplica a aquellos que presentan uno o más factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones y un pronóstico más reservado. Por lo tanto, se requiere identificar estos factores en forma temprana para que el beneficio del tratamiento se establezca objetivamente o para contemplar en forma oportuna otras opciones terapéuticas.

Se busca inducir la remisión de la actividad inflamatoria y detectar tempranamente las complicaciones, en un esfuerzo continuo para optimizar el pronóstico y la calidad de vida. Está establecido que los inmunosupresores y los medicamentos biológicos no se deben reservar para el tratamiento de los pacientes complicados, ya que estos medicamentos son más útiles cuando se administran a pacientes que potencialmente pueden presentar una enfermedad grave, y se disminuye así el riesgo y la severidad de las complicaciones.

La presencia del factor reumatoideo es un marcador de enfermedad severa. Las formas seropositivas, tanto poliarticulares como oligoarticulares, deben considerarse como de alto riesgo. Las deformaciones articulares y las erosiones óseas son comunes en estos pacientes, aun en fases tempranas de la enfermedad. Tienen mayor tendencia a presentar compromiso de órganos internos y a desarrollar vasculitis reumatoide. Adicionalmente, presentan menor tendencia a la remisión permanente y las secuelas acumulativas son mayores.

También se observan formas de poliartritis erosiva más severas y deformantes, especialmente cuando se asocian a un prominente compromiso de las manos y las caderas desde el inicio, a nódulos reumatoideos, o a la formación temprana de quistes sinoviales.

Estudios de inmunogenética han permitido identificar genes de riesgo para el desarrollo de determinadas complicaciones. Existe una asociación positiva entre el HLA DR4 y la presencia de factor reumatoideo. La presencia de HLA DQ A1* 0101 también se asocia a poliartritis erosiva, pero en estos casos existe un menor riesgo de desarrollar uveítis crónica. En los pacientes con “patrón adulto de ARJ”, se ha detectado una mayor frecuencia de DR4 y de TCR V BETA 14. Los pacientes con oligoartritis de inicio temprano tienen mayor riesgo de desarrollar uveítis si tienen el DR5. DR8.

Entre 20 y 35% de los pacientes con artritis reumatoide juvenil desarrollan una forma erosiva de la enfermedad. Si se detectan erosiones óseas o lesiones subcondrales en forma temprana en el primer año de evolución), éstas se asocian al desarrollo de enfermedad erosiva persistente y severa.

Habitualmente son del tipo poliarticular y sistémico. En las formas activas de enfermedad por más de 10 años, la frecuencia de erosiones asciende hasta 55 a 59%.

El inicio sistémico de la ARJ con compromiso poliarticular temprano es un marcador de riesgo para formas severas de la enfermedad. La ARJ asociada a persistencia de enfermedad sistémica, poliartritis, recuentos leucocitarios >20. 000/mm3, trombocitosis > 600. 000/mm3, hemoglobina < 10 gr/dl y VSG >40mm/h, tiende a ser más severa.

También han de considerarse de alto riesgo los pacientes que fueron diagnosticados en forma tardía y aquellos que cumplen el tratamiento en forma irregular, sin un adecuado seguimiento para determinar la respuesta al mismo, detectar oportunamente la aparición de complicaciones y monitorizar adecuadamente los efectos secundarios de las medicaciones 3.

Tratamiento

Existe consenso acerca de los principios del tratamiento del paciente con ARJ. Éste incluye un tratamiento farmacológico, individualizado, dinámico y oportuno, orientado a controlar el proceso inflamatorio e idealmente a conducir a la remisión de la enfermedad. Debe asociarse a un programa de rehabilitación que está orientado a preservar la funcionalidad del paciente, promover su recuperación y prevenir déficit en la funcionalidad del paciente para sus actividades cotidianas, de escolaridad y recreativas. Los aspectos nutricionales deben atenderse en forma dinámica y oportuna, ya que la desnutrición es un problema frecuente en estos pacientes y generalmente es de etiología multifactorial.

Toda enfermedad crónica y que potencialmente pueda originar discapacidad en un paciente pediátrico tiene un impacto a nivel psicosocial en el paciente y en su núcleo familiar y escolar. Posteriormente, pueden presentarse grados variables de discapacidad laboral. La atención oportuna de estos problemas es importante y debe asociarse a programas educativos para el paciente y su familia, que promuevan una buena adherencia al tratamiento ya que ésta es indispensable para asegurar el éxito del programa terapéutico. Lo ideal es que el paciente sea manejado por un grupo interdisciplinario que atienda en forma integral y dinámica todos los aspectos anteriormente mencionados 4 .

Se han unificado y validado los criterios para definir la actividad de la enfermedad. Éstos incluyen parámetros clínicos, paraclínicos y pruebas funcionales.

Estos criterios también se utilizan para valorar el beneficio del tratamiento establecido y definir si el paciente es o no respondedor, y si es necesario modificar el esquema terapéutico orientado a controlar la inflamación e inducir la remisión.

La identificación temprana de pacientes de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad severa es importante para que en forma oportuna se les brinde un tratamiento individualizado, dinámico e integral, ya que esto repercutirá positivamente en el pronóstico.

Por otro lado, existen formas benignas de ARJ que no justifican la utilización de tratamientos con medicaciones que potencialmente puedan inducir una toxicidad importante 5 .

Son de alto riesgo los pacientes que presentan una pobre respuesta a los AINE y aquellos en quienes no se observa una respuesta satisfactoria o sostenida con los inmunomoduladores. No se han identificado factores que permitan diferenciar los “pacientes respondedores” de los “no respondedores”, pero si no se evidencia una buena respuesta terapéutica en los seis primeros meses de tratamiento, es poco probable que la enfermedad entre en remisión y en estos casos está indicado el uso de inmunosupresores.

El metotrexate (MTX) es el inmunosupresor más utilizado en la ARJ. Su perfil de seguridad es bueno y su beneficio terapéutico se considera adecuado. Sin embargo, el MTX no logra inducir remisión en todos los pacientes; se considera que aproximadamente 30 a 40% son refractarios. Progresivamente, las dosis recomendadas para los pacientes no respondedores se han incrementado, dado que puede existir una relación dosis respuesta y vía de administración. En la actualidad, se recomienda el incremento progresivo hasta 20 mg/m 2 /semana o 1 mg/kg/semana, monitorizando los efectos secundarios en forma rutinaria. En los pacientes no respondedores al MTX por vía oral puede considerarse la administración del mismo por vía parenteral. En los casos refractarios, se debe considerar el tratamiento combinado o la utilización de agentes biológicos. Infortunadamente, no se cuenta con estudios que respalden en forma sólida el beneficio terapéutico y el perfil de seguridad de los tratamientos combinados en los pacientes con ARJ. Algunos pacientes presentan intolerancia al MTX o desarrollan toxicidad importante que obliga a la suspensión del mismo. El advenimiento de los bloqueadores del factor de necrosis tumoral para modificar el curso de la enfermedad brinda nuevas opciones terapéuticas en pacientes “refractarios”6 .

Para valorar el beneficio terapéutico del tratamiento establecido, en la mayoría de los ensayos clínicos terapéuticos controlados en ARJ, se utiliza el denominado Indice Core que incluye: número de articulaciones activas, número de articulaciones con déficit funcional, valoración global del médico, valoración global del paciente/padres, la prueba de funcionalidad CHAQ y la velocidad de sedimentación globular 7-8 .

Impacto de la enfermedad

En el seguimiento de un paciente con ARJ existen parámetros clínicos, paraclínicos y pruebas funcionales que miden el impacto de la enfermedad y reflejan también el grado de repuesta al tratamiento.

Los parámetros clínicos más frecuentemente utilizados son: el número de articulaciones activas, el número de articulaciones dolorosas y la evaluación del dolor por parte del paciente (generalmente se usan pruebas de escala análoga visual).

Las pruebas paraclínicas de más extensa utilización en el seguimiento de estos pacientes son la velocidad de sedimentación globular, la proteína C reactiva, los niveles de hemoglobina y hematocrito, los recuentos plaquetarios y la progresión radiológica del daño articular.

Se han desarrollado diversos tipos de pruebas funcionales para evaluar el impacto de la enfermedad en la realización de actividades tales como autocuidado, higiene, desplazamientos, etc. El impacto se mide en términos de dificultad para la realización de dichas actividades. Lo califican el paciente y sus padres. Estas pruebas han sido validadas y traducidas al español y la más frecuentemente utilizada es el CHAQ, que equivale al HAQ aplicado a los adultos con artritis reumatoide.

Clases funcionales

La clasificación funcional depende del nivel de independencia y de la dificultad para realizar actividades de autocuidado, vocacionales (escolaridad/laboral) y recreativas 1 .

CLASE I: No presenta ninguna limitación para realizar actividades de autocuidado, vocacionales y recreativas.
CLASE II: Presenta limitación para actividades de recreación, pero es independiente para sus actividades vocacionales y de autocuidado.
CLASE III: Tiene limitación para actividades recreativas y vocacionales, pero aún es independiente para actividades de autocuidado.
CLASE IV: Tiene dificultades y limitación para realizar los tres tipos de actividades.