Artritis Reumatoide Temprana

Renato Guzmán Moreno 1, José Félix Restrepo Suárez 2

1 Internista Reumatólogo. Clínica SaludCoop. Bogotá.
2 Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología. Coordinador
Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.

Resumen

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica e incapacitante que afecta grandes y pequeñas articulaciones. La característica más importante de la enfermedad es la poliartritis o sinovitis simétrica que típicamente afecta las manos, muñecas y pies inicialmente y posteriormente puede afectar cualquier articulación sinovial como rodillas, tobillos, codos y hombros. La prevalencia en la mayoría de cohortes es de aproximadamente 1%.

En este artículo resaltamos la importancia de reconocer tempranamente la enfermedad con el fin de lograr una mejor respuesta terapéutica, menos invalidez, menos pérdida de días de trabajo y disminución de los costos directos e indirectos del tratamiento.

Palabras clave: Artritis reumatoide temprana, terapia combinada, terapia biológica.

Summary

The rheumatoid arthritis is a chronic and disabling disease affecting large and small joints. The most important characteristic is the polyarthritis that typically affect initially hands, wrists and feet, affecting latter any synovial joint such as knees, ankles, elbows or shoulders. In this paper we highlight the importance of recognize early the disease to achieve a better therapeutic response, lesser disability, lesser day of work loses and to diminish the direct and indirect cost of the treatment.

Key Words: Early rheumatoid arthritis, combined therapy, biologic therapy.

La artritis reumatoide (AR) afecta el 1% de la población; después de 12 años el 80% de los pacientes se encuentra parcialmente limitado y el 16% totalmente.

Es una artropatía no benigna, inflamatoria y destructiva; acorta la expectancia de vida de 3 a 18 años y genera altos costos. En USA se calcula que el costo médico por caso por año es de US$5.919 y en el Reino Unido 2.600 libras esterlinas 1 . En los tres primeros años de la enfermedad se incrementan de forma importante los costos indirectos por la gran incapacidad laboral que ocasiona. Si se controla la enfermedad y se inicia rehabilitación temprana, estos costos se diminuyen en un 21%2 . Se ha considerado que el impacto económico que ocasiona la enfermedad es comparable con la enfermedad coronaria. La enfermedad comprende tres procesos interrelacionados: inflamación, proliferación sinovial y destrucción tisular. En el manejo de la AR se ha considerado como terapia estándar los DMARD (drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad), que pueden inducir remisión y mantienen control de la enfermedad articular inflamatoria. El tratamiento temprano es mandatorio, ya que en los dos primeros años de inicio de la enfermedad se presentan los daños articulares irreversibles. El pronóstico de la enfermedad no es satisfactorio, su tratamiento es imperfecto 3-5. La definición de AR temprana es variada, va de 0 a 2 años o hasta 5 años. Se ha demostrado que la incapacidad funcional se delinea al inicio de la enfermedad y que su actividad es el principal contribuyente en su pronóstico 6 .

Objetivos del tratamiento: aliviar el dolor, controlar la inflamación, preservar habilidad, mejorar la calidad de vida y prevenir la destrucción articular. El metotrexate es el fármaco de referencia (algunos autores plantean que hasta 30 mg a la semana deben usarse para considerar si hay fallas en la terapia), como monoterapia los resultados son subóptimos, ya que la remisión se alcanza en menos del 5%, por tanto la terapia de combinación es necesaria, da algunas ventajas aunque se puede aumentar la toxicidad 7. Idealmente se deben iniciar los DMARD antes de que se permitan los cambios erosivos.

El avance en el entendimiento de la etiopatogenia de la AR ha permitido identificar probables nuevos puntos de tratamiento al conocer los eventos celulares que acontecen en los tejidos. Recientemente la identificación de la citoquina RANK que participa en la diferenciación del osteoclastos, y su abundancia en el sinovium inflamado determina su papel en la resorción ósea focal; su probable bloqueo con la Osteoprotegerina es una promesa en la terapéutica. La relación de la unión pannus-hueso y edema estromal con lesión erosiva del hueso subcondral por una lado y la unión de pannuscartílago con fibroblastos y macrófagos que secretan citoquinas proinflamatorias que destruyen la matriz del cartílago y que son mediadas entre otras por IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF) permitirán diseñar una terapia más específica y efectiva en la prevención de la destrucción articular 8-10. El futuro plantea usar agentes que bloqueen las vías intracelulares comunes a diferentes niveles de elementos patogenéticos que contribuyan al desarrollo de la enfermedad 11. Es clave seleccionar el paciente apropiado para terapia agresiva, así como reconocerlo es un verdadero arte. Hay pacientes de curso progresivo lento versus progresivo rápido.

Es importante investigar condiciones comórbidas, como enfermedad cardiovascular, que aumentan la mortalidad, enfermedad gastrointestinal, osteoporosis, neoplasias (linfoma: 4 a 10 veces, el riesgo de cáncer es 20 a 30 veces mayor, si toman DMARD 10 veces más). La inflamación juega un papel en la enfermedad cardiovascular, la PCR es un factor de riesgo independiente y la actividad de la enfermedad también lo mismo que las cifras de VSG 12-13 . El papel de la inflamación en procesos autoinmunes, desarrollo de aterogénesis y susceptibilidad a infecciones son una interrelación compleja que apenas se dilucida y se discute en terrenos de mutaciones de genes como Toll-Like receptor 14. Esto tiene importantes implicaciones terapéuticas. Los tratamientos con antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y glucocorticoides aumentan la tensión arterial, los segundos afectan el perfil de lípidos, el metotrexate y la sulfasalazina aumentan los niveles de homocisteína. Se debe investigar si las nuevas terapias disminuyen el riesgo cardiovascular. Es bien sabido que la destrucción articular demostrada radiológicamente ocurre temprano en la enfermedad y llega a su máximo en los primeros años. En los dos primeros años el 90% de los pacientes tiene algún grado de incapacidad con el 50% del daño visto a los seis años. Los pacientes que reciben placebo desarrollan de una a cinco veces más cambios radiológicos que los que usan DMARD y esto se observa en los primeros seis meses. Los DMARD son necesarios para retardar la progresión de la enfermedad, además mejoran el estado funcional de los pacientes con AR. Lo ideal es retardar indefinidamente la enfermedad induciendo remisión antes que el daño articular haya ocurrido. En estadios tempranos de la enfermedad aún no hay mayor destrucción. Es racional disminuir la progresión de la enfermedad, es decir, el tiempo del inicio de los síntomas a la destrucción articular visible, el tiempo de la destrucción articular a su deterioro funcional y por último a su pérdida total. Se recomienda tratar a los pacientes muy temprano, ya que la terapia temprana los beneficia, reconocer la enfermedad y aquellos pacientes de mal pronóstico, y referirlos temprano al especialista, idealmente con síntomas menores de seis meses, ya que las erosiones se ven en el 75% de los pacientes a los dos años de su inicio. Si se detecta y empieza a tratar la enfermedad antes de tres meses, menos del 10% la presenta. Se han diseñado clínicas de artritis temprana, donde asisten pacientes con síntomas de menos de tres meses de evolución.

Su objetivo es identificar tempranamente pacientes con AR; así como el reconocer pacientes con riesgo para desarrollar enfermedad severa (edad y sexo masculino, factor reumatoide positivo, signos radiológicos de enfermedad severa y alta actividad). Se debe iniciar terapia temprana. El éxito depende de una referencia temprana, un reconocimiento temprano y un tratamiento temprano 15-17 .

El diagnóstico de la enfermedad por definición no se puede hacer hasta que ésta esté presente por varias semanas, sus características clínicas inicialmente no son evidentes durante los primeros meses y su diagnóstico por lo tanto sólo es presuntivo al inicio 18. Su diagnóstico requiere una alta pericia y experiencia del clínico y su tratamiento pone en juego la habilidad del médico para practicar tanto el arte como la ciencia de la Medicina.

El éxito del tratamiento temprano es bien conocido, más si de entrada se inicia con un DMARD. Los escores de actividad y daño radiológico son menores en los grupos de tratamiento temprano a los dos años de seguimiento 19. Se ha correlacionado el daño articular con la pérdida ósea temprana y con el grado de actividad inflamatoria. Esta terapia previene el daño estructural en la fase temprana de la enfermedad y la pérdida ulterior de la función. Se ha trabajado en el diagnóstico precoz de la AR a través de imágenes, hay estudios que revelan cambios muy tempranos con ultrasonido, resonancia magnética y gammagrafía, y precisan que el compromiso inflamatorio es muy incipiente antes de detectar daño a los rayos X 20-21. Otros han encontrado inflamación sinovial en pacientes con AR y articulaciones asintomáticas con infiltración de macrófagos y producción local de citoquinas 22. Se plantea hoy en día que la AR temprana es una emergencia médica 23 . Retardar la terapia aun sólo 9 meses tiene un profundo efecto en la evolución de la enfermedad en un estudio de seguimiento a tres años al introducir la hidroxicloroquina 24 . Los objetivos del tratamiento hoy en día son disminuir los costos asociados a cirugías, artroplastias, hospitalizaciones, deformidad, limitación para los movimientos y prevenir la disminución de la calidad de vida y de la mortalidad prematura. Aún hay preguntas como qué pacientes deben ser tratados temprano y agresivamente o cuál es la mejor terapia en el curso temprano de la enfermedad. En Europa, en los comienzos de los 90, se crearon clínicas de artritis temprana que preconizaban la rápida identificación de la enfermedad y su pronta remisión al reumatólogo, caracterizaba entidades de síntomas menores de 12 semanas, artritis de más de una articulación por menos de seis meses y artritis menor de dos años. Se descubrió que el predictor más fuerte de enfermedad persistente fue la duración de síntomas mayor de 12 semanas 25.

Esta experiencia igualmente arrojó que en un 70% de los casos el reumatólogo diagnosticaba la AR dentro de dos semanas de la primera visita de los pacientes, incluso en aquellos casos bizarros o atípicos 26 . Probablemente con base en la experiencia del manejo de estos pacientes se puedan identificar aquellos con factores de riesgo de mal pronóstico 27 . Dentro de las manifestaciones de la enfermedad la presencia y duración de la rigidez matinal y la fatiga son signos muy precoces de la enfermedad y la ausencia de marcadores serológicos al inicio de ésta convierten al reumatólogo en el profesional idóneo para su identificación temprana. La prueba “Squezze” o de compresión en pequeñas articulaciones de las manos y pies es una medida útil y valiosa en su reconocimiento, por cuanto identifica más de tres articulaciones inflamadas 28-29 . Hoy en día existen tratamientos adecuados que se pueden utilizar si no hay respuesta adecuada al metotrexate y que han demostrado ser costo efectivos como la terapia triple en pacientes resistentes a la monoterapia con metotrexate 30-31 . Los conceptos actuales indican iniciar tratamiento de entrada lo cual redunda en mejoría en costo-beneficio, el nivel de actividad guía la terapéutica 32 . Se piensa que existe una breve y pequeña oportunidad para iniciar los DMARD a tiempo y frenar el curso inexorable de tan devastadora enfermedad. Así que hoy podemos hablar de una manera más optimista planteando que la AR es una enfermedad tratable. De manera esperanzadora se piensa que los nuevos tratamientos, más potentes para la enfermedad, tengan igualmente un impacto benéfico sobre la morbilidad cardiovascular y que por fin tengamos ahora la oportunidad de cambiar la historia natural de AR 33 . La combinación de DMARD con terapia biológica es una de las principales medidas terapéuticas a utilizar. El mejor resultado se obtiene si la enfermedad se identifica en las primeras doce semanas de su desarrollo. La terapia biológica disponible actual con infliximab y el etanercept se indica en enfermedad recalcitrante no controlada con DMARD que incluya metotrexate de 20 a 30 mg a la semana 34 . El etanercept actúa desde las primeras dos semanas de haberlo iniciado y debe darse mínimo por seis meses 35-36 . Al combinar infliximab con metotrexate en AR persistentemente activa se logran importantes beneficios clínicos y se frena el daño articular evidenciando mejoría radiológica en 40 a 55% de los pacientes 37-38 . Su utilidad probablemente sea igual de benéfica en AR temprana 39-40 . Actúa más rápido y evita el daño articular en pacientes con enfermedad severa en quienes otras terapias han fallado, con enfermedad menor de 3 años de evolución, con Factor reumatoide positivo a títulos altos, más de tres erosiones, VSG mayor de 28 mm/hora, PCR mayor de 2 mg/dl y rigidez matinal mayor de 45 minutos 41. La respuesta terapéutica es sostenida informándose beneficios hasta 30 semanas después de terminarla. La dosificación que se recomienda es de 3 mg/k (hasta 20 mg/k, en 300 cc de SSN para dos horas). En cuanto a efectos adversos se ha informado un caso de Lupus inducido, anti-Dna positivo en 16% de los casos, cuatro casos de cáncer, tres de linfomas de células B. Estos hallazgos también se han descrito con otros medicamentos como metotrexate y azatriopina y hay informes de estas complicaciones asociadas a AR independientes de la terapéutica empleada 42-43 .

Uno de los principales inconvenientes es su alto costo (US$10 mil a 12 mil por paciente por año), su seguridad a largo plazo y la comparación con otros medicamentos con acción similar 44 . En la artritis reumatoide es difícil evaluar objetivamente los resultados a los tratamientos por la presencia del llamado fenómeno Pincus, que es la discrepancia existente entre las manifestaciones clínicas y las evidencias objetivas de progresión de la enfermedad.

Se discute aún cuál es la mejor terapéutica en AR temprana, si la terapia biológica es superior a los DMARD que han demostrado consistentemente eficacia como la crisoterapia, la sulfasalazina, el metotrexate y más recientemente la leflunomida 45 . Al comparar el etanercept con el metotrexate, el primero actúa más rápidamente.

El tratamiento debe iniciarse temprano con síntomas menores de seis meses, antes que se presente el daño articular irreversible y se pueda preservar la función. La enfermedad es de mal pronóstico. El uso de nuevos DMARD con mecanismo de acción diferente como la leflunomida se convierte en otra alternativa útil de tratamiento temprano a considerar en AR 46-47.
Los bloqueadores del factor de necrosis tumoral son un gran avance en el tratamiento de la AR, ya que han demostrado una respuesta sustancial, rápida y sostenida.

No cura la enfermedad, son tratamientos paliativos, se pueden usar en enfermedad rápidamente agresiva por un corto tiempo y luego se deja combinación con otros DMARD. Es prematuro por ahora utilizarlos de entrada en pacientes con AR temprana, pero el peso de la evidencia se inclina a considerarlos seriamente en este grupo de pacientes.

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