Medicamentos de Acción Lenta en el Tratamiento de la Osteoartritis de Cadera, Rodilla y Mano

Guía de práctica clínica

Óscar Uribe Uribe1, Luis Fernando Pinto Peñaranda2,
José Fernando Molina Restrepo3, Luis Alberto Ramírez Gómez4
1. Médico Internista_ Reumatólogo. Profesor Titular de Medicina. Universidad de Antioquia, Medellín.
2. Médico Internista _ Reumatólogo. Profesor de Medicina Interna. Universidad Pontificia Bolivariana _ Medellín.
3. Médico Internista _ Reumatólogo. Profesor de Medicina Universidad Pontificia Bolivarina- Medellín.
4. Médico Internista _ Reumatólogo. Profesor Titular de Medicina. Universidad de Antioquia _ Medellín

Sulfato de glucosamina

La glucosamina es un aminomonosacarido que es componente de casi todos los tejidos incluyendo el cartílago, se describe como el “ladrillo” que construye los glucosaminoglicanos, los proteoglicanos y el ácido hialurónico.

El Sulfato de glucosamina se ha caracterizado como un medicamento de acción lenta para el tratamiento de la osteoartritis. Se absorbe un 12% en el intestino, no se conoce por completo su mecanismo de acción. Posee un efecto antiinflamatorio in vitro que sugiere que puede tener un papel benefico en la respuesta metabólica del cartílago, no se ha demostrado en vivo un efecto de condroprotección1. En una revisión sistemática de la colaboración Cochrane se analizaron 12 estudios aleatorizados controlados realizados entre 1980 y 1998 1. Se evaluó la eficacia y la toxicidad del medicamento en un total de 1460 pacientes con una edad promedio de 62 años, con una duración promedio del tratamiento de 6,25 semanas.

El 72% de los pacientes eran mujeres; la dosificación diaria fue de 1.500 mg por vía oral o 400 mg parenteral administrada diariamente o 2 veces por semana. En nueve estudios se evaluó rodilla. El perfil de seguridad fue excelente de 1486 pacientes, 48 presentaron algún efecto adverso atribuido a la glucosamina y 7 la descontinuaron por este motivo. Los autores dan a entender su eficacia en el alivio del dolor pero no muestran datos concretos al respecto. Nivel de Evidencia I, Grado de recomendación A.

En cuanto a eficacia se destaca el estudio de Reginster y cols. Un trabajo prospectivo, placebo controlado a 3 años en el cual se aleatorizan 212 pacientes con osteoartritis de rodilla a un tratamiento con sulfato de glucosamina oral 1.500 mg por día o placebo. Se midió al inicio y al finalizar el estudio el espacio femoro tibial interno mediante análisis de imagen digital. Los síntomas se evaluaron cada cuatro meses mediante el índice Womac.

Los datos se analizaron en forma separada por análisis por protocolo o por intención de tratar. En los pacientes tratados con placebo se demostró una reducción en el espacio femoro tibial de 0,08 – 0,1 mm/año. No se observó disminución del espacio en el grupo glucosamina2.

Este estudio sugiere que el sulfato de glucosamina podría ser un posible agente modificador de la enfermedad. Nivel de evidencia I, Grado de recomendación A.

Sin embargo se plantean varios interrogantes aún:

1. ¿Es la ruta de administración importante en términos de eficacia?
2. ¿Cuál es la dosis más efectiva?
3. ¿Las diferentes preparaciones varían respecto a la eficacia?
4. ¿Es condroprotectora?
5. ¿Cuál es el mecanismo de acción?
6. ¿Es útil en otras artropatías?
7. ¿Cuál es la seguridad a largo plazo?
8. ¿Es útil en diferentes articulaciones y en diferentes estadíos?

Sulfato de condroitina

Predomina en la matriz extracelular de tejidos tales como piel, hueso, ligamentos, tendones y vasos sanguíneos. Sus propiedades están dadas por orientación de las fibras de colágeno y el contenido de glicosaminoglicanos, dentro de los cuales está el sulfato de condroitina. El cartílago articular es un tejido especializado, con una gran matriz extracelular expandida que es responsable del 98% de su volumen, quedando solo el 2% restante a expensas de las células. En la osteoartritis hay inicialmente un incremento en la síntesis de proteoglicanos, luego el deterioro de los mismos y la exposición de la malla de colágeno a la disrupción mecánica.

Se publicó un meta-análisis cuyo objetivo era evaluar la eficacia del sulfato de condroitina en la osteoartritis de rodilla y cadera, se evalúa el dolor mediante escala visual y el índice de Lequene. Se incluyeron 7 estudios de 16 revisados, con un total de 703 pacientes (372 grupo tratamiento) (331 grupo placebo). El seguimiento a más de 120 días, el resultado fue favorable al grupo de tratamiento con mejoría en ambas medidas de al menos un 50%, en el grupo placebo solo del 20% diferencia que fue significativa estadísticamente p

Este estudio da evidencia del efecto analgésico del medicamento y por ende su utilidad en osteoartritis, incluso facilitando la disminución en los requerimientos de analgésicos sin embargo el reducido número de pacientes, la variabilidad en las dosis utilizadas de 800 a 2000 mgrs y el pobre registro de los efectos secundarios presentados no permite sacar conclusiones definitivas.4 Nivel de evidencia II, Grado de recomendación B.

Diacerhein

Solo hay dos estudios clínicos importantes para análisis5, 6.

El primero tiene un diseño prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, controlado con otro fármaco de uso corriente en osteoartritis (tenoxicam); es un estudio multicéntrico, utilizan el modelo de intención de tratar y no especifican la asignación oculta. En el estudio participa la casa farmacéutica que sintetiza el producto5.

El diseño de la evaluación de los resultados es adecuado porque tiene como puntos de análisis la mejoría del dolor en una EVA, el requerimiento de analgésicos, un índice funcional (Lequesne) y el concepto global del paciente al final del período de tratamiento.

La asignación a los grupos de tratamiento fue adecuada, los grupos fueron comparables, se incluyeron 288 pacientes, el porcentaje de retiros para cada uno de los grupos no es evaluable estadísticamente por el pequeño número de casos. Se descartaron los pacientes con estadio radiológico I y IV.

Se analizaron cuatro grupos de pacientes, todos con Osteoartrosis de cadera:
1. Placebo
2. Tenoxicam
3. Diacerhein
4. Tenoxicam + Diacerhein.

Los resultados de este estudio mostraron:

1. Hubo diferencia estadísticamente significativa en la EVA y el índice de Lequesne, entre Tenoxicam y Placebo (a favor de tenoxicam) y entre Diacerhein y Placebo la diferencia alcanzó significancia estadística en la EVA para dolor.

2. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre Tenoxicam y Diacerhein en cuanto a EVA para dolor y el índice de Lequesne.
3. El grupo de tratamiento combinado con Tenoxicam + Diacerhein tuvo diferencia estadísticamente, comparado con Tenoxicam, en el índice funcional de Lequesne, el requerimiento de tabletas, de analgésicos y el concepto global del paciente

4. El grupo Diacerhein tuvo una incidencia de diarrea del 37% vs 4% en el grupo Placebo. La diferencia fue estadísticamente significativa. La diarrea cedió rápidamente, solo el 3.5% de los pacientes suspendieron el estudio por diarrea.

5. La respuesta al Tenoxicam fue más rápida 2 semanas), que la Diacerhein (6 semanas) pero el corto período de seguimiento no permite evaluar la duración del efecto.
El segundo estudio incluye 207 pacientes con Osteoartrosis de cadera o rodilla, es multicéntrico, prospectivo, randomizado, no controlado con Placebo, incluye dos grupos:
• Tratamiento estándar (analgésicos, Piroxicam).

• Tratamiento estándar + Diacerhein.
En ambos grupos se suspendió lentamente el antiinflamatorio no esteroideo.
El estudio no es ciego, participa la casa farmacéutica. Se descartaron pacientes con estadíos radiológicos I y IV.
La evaluación de los resultados se hace con base en tres parámetros:

1.Eficacia: evaluada por el índice funcional de Lequesne, el dolor en una EVA y el consumo adicional de Aine y analgésicos.

2. Calidad de vida: con el AIMS2.

3. Estimación de costos: medicamentos, visitas médicas, hospitalizaciones, infiltraciones intra articulares, rayos X, cuidados de enfermería, terapia física, hidroterapia.

Resultados

En los pacientes con Diacerhein hubo disminución en el consumo de analgésicos en 41% vs 25% con el tratamiento estándar (P<0.005).

El índice de Lequesne disminuyó en ambos grupos con mayor efecto en el grupo Diacerhein (P=0.01 entre 0-6 meses y P=0.001 entre 6-9 meses).

El dolor en una EVA disminuyó 27% en el grupo Diacerhein y 18% en el de tratamiento estándar (P<0.05).
Con el AIMS2 hubo mejor comportamiento en el grupo Diacerhein.

Fue menor para el grupo Diacerhein. El grupo Diacerhein + estándar disminuyó un 43% el valor de cada punto de disminución (mejoría) en el índice de Lequesne (1.072,90 francos por cada punto para el grupo Diacerhein vs 1.893,50 francos por cada punto para el grupo estándar). El costo total para los 250 días de tratamiento fue de 2.360 francos para el grupo Diacerhein vs 2.272 francos para el control (0.35 francos más por día). Los autores justifican este “costo extra” por mayor eficacia.

Hay un tercer estudio que evalúa la posibilidad de que Diacerhein sea condro protector7.

Tomando condrocitos de cartílago hialino artrósico de condilos femorales y platileos tibiales extraídos al momento de prótesis de rodillas, se analizó:

1. La síntesis de óxido nítrico en presencia de Diacerhein y Naproxen estimulados con IL1b o.
2. La síntesis de PgE2 en presencia de Naproxen o Diacerhein y estimulados con IL1b.
3. La producción de COX2 con “Western Blot” en condrocitos preincubados con Diacerhein o Naproxen.
Encuentran que Diacerhein disminuye desde las primeras 24 horas y en forma sostenida, la producción de óxido nítrico por condrocitos estimulados por IL1b. El Naproxen solo disminuyó levemente la síntesis de óxido nítrico.

La IL1b indujo un aumento en la síntesis de PgE2 y el Naproxen disminuyó esta síntesis. Diacerhein, por el contrario, aumentó la expresión de Cox2 y la síntesis de PGE2 en condrocitos estimulados por IL1b.

Plantean que la disminución de la producción de óxido nítrico sin inhibir (antes aumentar) la expresión de cox2 y la síntesis de PGE2 ejercerían un efecto condro protector del Diacerhein a diferencia de un efecto nocivo del Naproxen.

Estos estudios clínicos5, 6 tienen un nivel de evidencia III y la recomendación es C.

Si bien los estudios clínicos tienen un diseño adecuado, no se encuentra un número suficiente de trabajos que permitan recomendar el uso de Diacerhein como un medicamento modificador de la evolución de la osteoartrosis y por ahora las evidencias con que se cuenta sugieren utilidad en el manejo sintomático de esta entidad.