Síndrome Antifosfolípido (Síndrome de Hughes)

Dr. Renato Antonio Guzmán Moreno
Internista Reumatólogo
Clínica Saludcoop-Bogotá.

Resumen

El Síndrome Antifosfolípido cobra vigencia por la multiplicidad de manifestaciones clínicas que producen lo cual nos obliga a todos los médicos a identificarlo y conocerlo para evitar sus terribles consecuencias. El avance en la inmunología ha permitido conocer un poco mejor su fisiopatología lo cual ha derivado en mejores opciones terapéuticas. Se reconoce que por sus características trombóticas recurrentes el tratamiento reside en anticoagulación, este campo avanza día tras día y es posible que con nuevas moléculas se logre un tratamiento anticoagulante eficaz, tejido-específico que evite complicaciones de sangrado en otras localizaciones. Aún quedan más preguntas que respuestas en el síndrome y el reto en los próximos años es resolverlas.

Introducción, historia, generalidades

El Síndrome antifosfolípido es una entidad bien conocida entre los Reumatólogos, los Obstetras y los Hematólogos pero aún sigue siendo un serio problema clínico1-3, por la multiplicidad de sistemas que compromete prácticamente involucra la generalidad de las disciplinas médicas y cubre todas las esquinas de la Medicina4. En su nomenclatura se han aplicado varios epónimos, pero haciendo honor a la verdad la denominación de síndrome de Hughes en honor al autor que la describió como tal inicialmente es válida4-9. Es un desorden caracterizado por trombosis venosa o arterial recurrente, pérdida fetal (usualmente recurrente o muerte fetal intrauterina) y trombocitopenia asociada con resultados persistentemente positivos de anticuerpos anticardiolipina o test de anticoagulante lúpico positivo.10-11, los cuales básicamente se dirigen contra la proteína de unión fosfolipídica, la B2GP-I y contra la protombina. El espectro clínico de las condiciones asociadas al síndrome es bastante grande y obliga a pensar en el para su reconocimiento12. El riesgo de ACV, TEP o trombosis venosa profunda en un paciente menor de 50 años es de 7 a 8 veces mayor que en la población general13. Wassermann et al describieron el primer anticuerpo antifosfolípido en 1906: la reagina asociada a sífilis14.

En 1952 Conley y Hartmann describen por primera vez la asociación entre un anticoagulante circulante y LES,15 pero la primera descripción clínica fue un caso reportado por Johansson en 1977 con un título largo: un síndrome vascular periférico similar al LES con trombosis venosa recurrente y proliferación hemorrágica capilar con anticoagulantes circulantes y serología falsa positiva para sífilis16. El 1983 aparece la primera descripción clínica de pacientes con el síndrome17. Sólo algunos pacientes con anticuerpos antifosfolípidos experimentan complicaciones clínicas, sugiriendo que otros factores relacionados o a la especificidad del anticuerpo o a la susceptibilidad del huésped participa, igualmente se sabe que su aparición en forma transitoria es casi una respuesta universal a la injuria celular, a las infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias o reacción a medicamentos, por esta razón se recomiendan repetir seis a doce semanas después del primer test +.

Fisiopatología

Estos anticuerpos conforman un grupo heterogéneo que se asocian con múltiples manifestaciones clínicas incluyendo diferentes cuadros neurológicos, se dirigen contra fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico18. Se ha planteado que el mecanismo de la trombosis obedece a que los anticuerpos inhiben reacciones en la cascada de la coagulación catalizadas por fosfolípidos cargados negativamente, además presentan interacción entre estos y activadores antigénicos sobre las plaquetas, células endoteliales y componentes de la cascada de la coagulación. Afecta la activación del factor X, la conversión protrombina-trombina, activación de la proteína C y la inactivación del factor Va induciendo un estado protrombótico. Podría afectar igualmente la síntesis de tromboxano por las plaquetas, inhibiendo la síntesis de prostaciclina y activando células endoteliales que regulan la expresión de moléculas de adhesión, la producción de factores tisulares por células endoteliales como la endotelina-1, la secreción de citoquinas proinflamatorias y la modulación del metabolismo del ácido araquidónico; afecta la proteína S. La hipótesis del Segundo golpe, (hit) postula que un defecto subyacente endotelial en la presencia de anticuerpos dispara las complicaciones trombóticas19 La B2GP-I, (o apolipoproteína H) es un anticoagulante natural que demuestra afinidad selectiva por estos autoanticuerpos, que al unírsele inducen trombosis por neutralizar su efecto anticoagulante.

Son los autoanticuerpos mejor caracterizados en el síndrome al igual que aquellos dirigidos contra la protombina20. En presencia de la anticardiolipina aumenta la captación de la LDL oxidada que es vital para el proceso atero-trombótico21. Los anticuerpos vs anti B2GP-I son más fuertemente asociados con las manifestaciones trombóticas y se componen de dos subtipos de anticuerpos, unos que se une a superficies aniónicas y otros a superficies no cargadas, últimamente este autoanticuerpo se ha asociado con manifestaciones neurológicas del síndrome22-23. Se ha descrito la interacción de los anticuerpos con la anexina V, (proteína I anticoagulante placentaria), lo que la disminuye y favorece los eventos trombóticos24-25; esta proteína actúa como tromboreguladora y al ser desplazada por los autoanticuerpos se desencadena el proceso trombótico describiéndose igualmente defectos en la placentación26-29, traduce en una insuficiencia placentaria que resulta por trombosis de vasos placentarios, infartos y vasculopatía de las arterias espirales. Al inicio del embarazo se altera el desarrollo del trofoblasto y falla para establecer una efectiva circulación fetoplacentaria y en etapas tardías hay un daño de la vasculatura uteroplacentaria con porosidad en la membrana vasculosincitial que permite el ingreso de autoanticuerpos IgG.30. En la patogénesis del síndrome se viene presentando evidencia de un papel importante del factor de necrosis tumoral alfa como una substancia protrombótica y proinflamatoria que al detectarse polimorfismo en su gen puede desencadenar las manifestaciones31. En en fermedades infecciosas se ha descrito la inducción de anticuerpos con complicaciones como embolia pulmonar32.

Diagnóstico

Recientemente un grupo de trabajo internacional determinó los criterios de clasificación para Síndrome antifosfolípido definido, en los cuales se plantea al menos un criterio clínico que refiere a los eventos trombóticos y a la morbilidad en el embarazo y al menos un criterio de laboratorio donde se determinan los anticuerpos33-35. Para su diagnóstico definitivo se requiere la presencia de apropiados hallazgos clínicos concomitantes con autoanticuerpos persistentemente elevados. Existen dilemas como el aumento de estos anticuerpos en pacientes que han tenido un evento neurológico isquémico, (claves: el valor del anticuerpo, su persistencia y la hallazgos en la historia clínica36, pero se reconoce que la trombosis recurrente es una manifestación obligada en el síndrome comentándose que el sitio del primer evento tiende a predecir ulteriores eventos y recomendándose anticoagulación formal con warfarina de intermedia a alta intensidad37. En el Dx diferencial del síndrome se deben considerar todos aquellos estados hipercoagulables, primarios, (Ej: altos niveles del factor VIII, entre otros, del factor XI38-39. O secundarios, (aumento del factor VIII por neoplasias, inflamación y embarazo entre otros), la hiperhomocysteinemia que por su elevación produce disfunción endotelial, altera el fenotipo antitrombótico vascular, autooxida lipoproteínas de baja densidad, actúa como mitógeno para las células del músculo liso vascular, activa las plaquetas y promueve la trombosis40-41, la hemostasis específica de los lechos vasculares que explica la predilección de sitios para trombosis en determinadas patologías, (ej: a nivel de venas hepáticas, mesentéricas o portales en la hemoglobinuria paroxística nocturna42, la presencia de trombosis venosa arterial de etiología no clara, trombosis en paciente menor de 50 años, eventos trombóticos recurrentes, pérdidas en segundo o tercer trimestre. (Muertes fetales, especialmente mujeres con historia de tres o más pérdidas debe ser pedidos estos anticuerpos), complicaciones del embarazo como preeclampsia, parto prematuro, oligohidramnios y retardo del crecimiento. El desorden puede aparecer asociado a LES o a otras enfermedades autoinmunes o puede presentarse solo.

Se han descrito casos del síndrome antifosfolípidos secundarios a neoplasias como manifestación paraneoplásica. Ej: Ca de ovario43-44. La presencia de mutaciones en factores de coagulación y en enzimas que participan en estos mecanismos, (gen del factor V, protombina G20210A y de la metilenotetrahidrofolato reductasa) se han descrito asociados con los autoanticuerpos lo que confiere mayor susceptibilidad para eventos trombóticos en estos pacientes45. Desde el punto de vista anatomato-patológico predomina una vasculopatía no inflamatoria con trombosis ulterior, aunque se ha descrito vasculitis como fenómeno subyacente en algunos casos incluso en pacientes nuestros46-52 lo cual es importante distinguir porque tiene implicaciones terapéuticas. La presencia de trombosis no es universal en todas las placentas y se han considerado casos en los que prevalece una disfunción trofoblástica53.

Consideraciones terapéuticas

El Síndrome antifosfolípido es considerado una condición trombofílica por su tendencia a la recurrencia,54 debiendo investigarse en personas menores de 50 años con episodios trombóticos recurrentes, con historia familiar en primer o segundo grado, un episodio único sin aparente factores de riesgo, trombosis en un sitio inusual, (ej: retina, cerebro, mesenterio) o trombosis venosa masiva. Se solicita estudios para proteína S. Proteína C y antitrombina III. (agresiva profilaxis en situaciones de riesgo, la prevalencia de trombosis venosa en su vida es de un 50%, aunque algunos cuestionan esta estrategia)55-57. La resistencia a la `proteína C’ activada (factor V de leiden) es probablemente la causa más común de estado hipercoagulable ocasionando tromboembolismo venoso en el 40% de estos pacientes y debe investigarse de rutina en pacientes con trombofilia58-60. Esta mutación, la del gen de la protrombina y la de la enzima metilenetetratohidrofolatoreductasa se asocian con una pérdida triplicada de fetos en las mujeres embarazadas y complicaciones obstétricas especialmente después de la semana 20 de gestación y por eso se recomienda considerarla61-63, ya que estas complicaciones tienden a recurrir (Pre-eclampsia, abruptio placenta, retardo del crecimiento fetal o mortinatos).

Lo anterior tendría implicaciones terapéuticas ya que se haría profilaxis con heparina y bajas dosis de asa para aquellas con déficit de proteína S, C o antifosfolípido o mutación del factor V y ácido fólico para el déficit de la enzima. El embarazo igualmente se ha considerado una condición trombofílica y el riesgo de trombosis venosa es cinco veces mayor en estas pacientes, se han descrito mutaciones combinadas de genes que confieren mayor riesgo de complicaciones64-65. En el embarazo las concentraciones de proteínas cambian, lo cual promueve la coagulación e inhibe la fibrinolisis. (Hay una resistencia adquirida a la acción de la proteína C). Se piensa que el tromboembolismo clínico es multicausal resultante de la interacción de factores genéticos y factores adquiridos, el embarazo es de estos últimos66. Situación similar ocurre en las mujeres que planifican con contraceptivos y conllevan mutaciones genéticas67-68.

En el Dx de laboratorio se solicitan tres tipos de pruebas: la más simple, pero la menos sensible y específica identifica el anticuerpo para el antígeno de la sífilis, la más sensible pero menos específica detecta los anticuerpos para los fosfolípidos (test anticardiolipina) y la más específica pero menos sensible detecta el anticoagulante lúpico. Un valor de medio al alto positivo es mas específico para el Dx y decisiones clínicas pueden derivar de su hallazgo; siempre debe existir un cuadro clínico compatible para tener confiabilidad en su Dx, últimamente pruebas de ELISA que miden diferentes antifosfolípidos han mejorado la sensibilidad y especificidad de éstas69-71. Referente a los isotipos hay controversia reconociéndose mayor patogenicidad a los anticardiolipina IgG e Ig M, el anticoagulante lúpico define eventos tombóticos y los anticuerpos por ELISAs complicaciones obstétricas; la utilidad de otros autoanticuerpos antifosfolípidos no cardiolipina y su asociación con eventos clínicos es mas controversial por no existir consenso al respecto y por las múltiples especificidades para estos autoanticuerpos72-74. El espectro de múltiples especificidades antigénicas de los anticuerpos, especialmente de la anticardiolipina y el anticoagulante lúpico explica la heterogenicidad en manifestaciones clínicas75. Los radiólogos deben familiarizarse con las manifestaciones trombóticas viscerales de la enfermedad que por sus características pueden orientar el Dx.76.