Espondilitis Anquilosante: ¿Podemos Modificar la Evolución?

Dra. CARMEN MARIA ARANGO
Internista-Reumatóloga
Fundación Cardio-Infantil
Bogotá

Resumen

El diagnóstico temprano es fundamental para modificar el proceso y minimizar sus secuelas. La comprensión del proceso de inflamación se ha desarrollado a partir de conceptos de entesis, osteítis y anquilosis. La entesis se ha considerado el blanco de la respuesta inmune. Su fibrocartílago se osifica y produce anquilosis.

El uso de los bifosfonatos podría ser útil en la fase temprana de osteítis subcondral secundaria a la exposición a antígenos en la interfase hueso/cartílago. Así mismo, los inhibidores del TNFα podrían también modificar la enfermedad.

La cirugía eventualmente mejora la calidad de vida del paciente en las fases tardías de deformidad espinal. La rehabilitación está indicada en todas las fases de la enfermedad.

Summary

The early diagnosis of Ankylosing Spondylitis must be very important to modified the process and minimizes their sequeles. The understanding of inflamation mechanism is developed with the concepts of enthesitis, osteitis and ankylosis. The enthesis is considered the target of immune response. Its fibrocartilage is ossificated and can produces ankylosis.

The biphosphonates could be useful on the early phase of subchondral osteitis secondary to the antigens exposition in the bone/cartilage interphase. Likewise the inhibitors TNFα could modified this disease.

The surgery eventually improves the health status of patient on the late phases of spinal deformity. The rehabilitation is indicated during all the disease.

Introducción

Es verdaderamente un reto pensar en esta posibilidad, pero así ocurrió con la Artritis Reumatoide (AR), y a pesar de no conocer aún su etiopatogenia, con las nuevas terapias se está modificando su evolución. Sin embargo, en la Espondilitis Anquilosante (EA) se pueden analizar algunos tópicos en los cuales es posible intervenir.

La necesidad de un diagnóstico temprano es fundamental para detener el proceso y minimizar sus secuelas; la comprensión de su fisiopatología en cuanto en donde se inicia la reacción inflamatoria, y la relevancia o no del HLA B27 en estas enfermedades; la eficacia de las nuevas terapéuticas; y la importancia de la rehabilitación y del tratamiento quirúrgico para modificar el curso natural de esta enfermedad.

1. Diagnóstico temprano

La detección y el tratamiento adecuado de las enfermedades crónicas en su estadío temprano, son la mejor manera de atenuar las secuelas e incapacidades que dejan en nuestros pacientes. Para ello, se han propuesto criterios clasificatorios. Sin embargo, a pesar de desarrollar páneles con clínicos expertos, de coleccionar los datos de grupos grandes de pacientes con un soporte estadístico importante y de gastar millonarias sumas de dinero, el propósito final de dichos criterios es facilitar nuestra comunicación1. Realmente, no son criterios diagnósticos. Si lo fueran, serían altamente sensibles en los estadíos tempranos2.

Por esto los criterios preexistentes planteados en Nueva York en 1966 y luego modificados en 1984 son incorrectamente llamados diagnósticos2. En efecto, la distinción entre criterios diagnósticos y clasificatorios no son claros en la literatura. Los criterios de la ESSG (Grupo de Estudio Europeo de Espondiloartropatías) tienen una sensibilidad para el diagnóstico de la EA clínicamente definida de un 94%, y para los casos tempranos en tan sólo un 66%3.

La clasificación simple de las enfermedades reumáticas no es suficiente. Ante la ignorancia de su etiología, se cuentan con 3 opciones: la clasificación basada en consensos, o en métodos estadísticos, o en consensos guiados de una validación estadística. Este último, es el más aceptable. Sin embargo, los elementos reales dados por los signos, síntomas y estado clínico de un paciente es mucho mejor que creer por creer en definiciones operacionales1.

En conclusión, es indispensable desarrollar los criterios diagnósticos que nos permitan modificar realmente la historia de estas enfermedades. Por el momento contamos con los elementos clínicos de cada paciente que se plantean dentro de un contexto analítico buscando mejorar su pronóstico.

2. Comprensión de su fisiopatología

La sacroileitis es el signo comúnmente más temprano de la Espondiloartropatía (EAP).4 Si allí, las estructuras comprometidas son ligamentos o sus inserciones, o la misma sinovial no está claro. Mc Gonagle plantea que el sitio primario de la EA es la entesis y que la sinovitis es un evento secundario5.

Los conceptos de entesis, osteítis y anquilosis son definitivos en el estudio de las EAP.

Para comenzar, es importante conocer si la entesis tiene un papel fundamental. En el simposio de EAP realizado en Berlín en febrero del 20006, se discutió sobre el blanco de la respuesta inmune en estas enfermedades enfocado hacia la entesis. Anatómicamente se definió como el sitio de inserción del tendón, ligamento, cápsula articular, o fascia, al hueso. Se consideraron 2 tipos de entesis: una fibrosa y una fibrocartilaginosa. La fibrosa es caracterizada por un tejido fibroso denso que se inserta en forma más típica a las metáfisis y diáfisis de los huesos largos7. La fibrocartilaginosa tiene una zona transicional de fibrocartílago (FC) en la interfase ósea y es más de las inserciones de las epífisis en los huesos largos, especialmente donde el ángulo de inserción cambia con el rango de movimiento articular8. Este FC tiene 4 componentes: Ver figura 1.

Figura 1. Vista a gran aumento de la entesis del tendón supraespinoso

Tabla I. Tipos de Entesis

*ASI: Articulación Sacroilíaca

– El tendón con fibroblastos esparcidos longitudinalmente que corresponde al tejido fibrosos denso.
– La zona de fibrocartílago no calcificada donde la morfología celular se parece a la de los condrocitos.
– Una abrupta transición a FC calcificado.
– Hueso.

T: tidemark
CF: fibrocartílago calcificado
FC: fibrocartílago No calcificado
B: hueso

Tanto en la entesis como en el cartílago articular, la habilidad de resistir las fuerzas de comprensión como la tensil, se deben a la presencia de colágeno y de glicosaminoglicanos. Y la distribución de éstos últimos, permite diferenciar la entesis FC de la fibrosa. Ambos poseen dermatán sulfato, pero es en el FC donde predomina, el keratán sulfato y el condroitín 4 y el 6 sulfato9.

Embriológicamente hablando, el desarrollo de la entesis se caracteriza por la adhesión del tendón o ligamento primitivo al cartílago. El fibroblasto sufre una metaplasia a ese nivel, dando lugar al FC, proceso que se extiende a todo el tendón o ligamento, mientras que el resto del cartílago sufre una osificación endocondral6. Esto hace pensar que la entesis de FC es un tejido dinámico con una habilidad inherente de promover la formación ósea, hecho que es de interés particular para el concepto de anquilosis. Según Francois de Bélgica10-11, dicho proceso comienza a partir de una sinovitis destructiva y una médula ósea subcondral mixoide, cambios que se han identificado como los más tempranos histológicamente. Posteriormente sigue la destrucción de los tejidos articulares adyacentes, aparece una cicatriz de tejido fibroso, un hueso reticular y un nuevo cartílago. Este cartílago se osifica y da lugar a la anquilosis temprana6.

Khan propone ampliar el concepto de entesis, enfocado más a la unión condral-subcondral que a la simple inserción ligamento/tendón al hueso6, teoría que se apoya en estudios histopatológicos de Shichikawa12, y en estudios de RNM en pacientes con estadíos tempranos de EAP, en donde se encuentran cambios inflamatorios y edema en el hueso subcondral13. Esto conlleva a pensar que dicha inflamación no sólo se restringe a la entesis sino que se extiende al hueso subcondral, a la médula ósea y a la cápsula articular. Un común denominador de éstas estructuras es el fibrocartílago. Y es ahí donde Maksymowych propone que se produce la autoinmunidad que es inducida siguiendo a la presentación de antígenos del cartílago por células presentadoras de antígeno de la médula ósea en el hueso subcondral, lo que con lleva a pensar en la presencia de una osteítis14.

Entonces, ¿cómo poder unir la osteítis subcondral observada en la RNM y la entesitis adyacente? Es posible que la inflamación del hueso subcondral se asocie a un aumento de su actividad conllevando a la pérdida del mismo, lo cual permite el contacto entre el cartílago y el ambiente óseo15. Esto ha sido documentado en modelos animales con artritis, así como en pacientes con AR16.

Los mecanismos moleculares y celulares que causan estas enfermedades son todavía desconocidos18 Se postula que la EA y en las EAP resultan de la presencia de células T autorreactivas que son activadas por cambios antigénicos externos, y es entonces cuando reconoce los péptidos endógenos presentados por el HLA B27. Dicha teoría continúa teniendo valor puesto que tanto el HLA B27 como otros antígenos de HLA pueden tener epítopes que podrían ser derivadas de las proteínas del fibrocartílago6.

La visión diferente de la fisiopatología de estas enfermedades puede tener implicaciones terapéuticas. Información preliminar del efecto terapéutico benéfico de los aminofosfonatos como el pamidronato en la EA refractaria al uso de AINES, refuerzan dicho punto de vista17. El efecto selectivo de la droga en el sitio de metabolismo activo del hueso, v.g. en las lesiones inflamatorias del hueso subcondral, junto con las propiedades anti-inflamatorias mediadas a través de los linfocitos así como de los macrófagos, dan una base teórica para el tratamiento de este tipo de artritis18. Además, los bifosfonatos pueden prevenir la degradación del cartílago articular por disminución de la inflamación inducida con la pérdida de hueso subcondral como recientemente se demostró con el zolendronato en un modelo animal de artritis aguda19.

En conclusión, la entesopatía es un concepto importante en el proceso patológico de estas enfermedades pero de alguna manera no explica completamente la presencia de la sacroileitis así como las manifestaciones extraarticulares (por ejemplo: la uveítis). Por tanto, debemos continuar insistiendo en su estudio precoz para lograr aclarar nuestros conocimientos.

3. Los nuevos tratamientos

La osificación específica de la columna o los sindesmofitos son considerados la marca de la EA y reflejan un proceso de formación. Contrariamente, los pacientes desarrollan osteoporosis. Diferente a lo esperado, la osteoporosis se ha observado aún en los estadíos tempranos de la enfermedad20, lo cual no explica el hecho que la inmovilidad de una columna rígida pueda agravar, la osteopenia existente.

Las fracturas vertebrales ocurren más frecuentemente en las columnas anquilosadas que en las normales, reflejando el hecho que la combinación de una osteopenia trabecular y la calcificación ligamentosa deja un cuerpo vertebral que actúa como un hueso largo con propensión para la fractura vertebral transversa21-22. Las columnas anquilosadas son más vulnerables a la fractura con pequeños traumas con alta incidencia de déficit neurológico y aún de muerte por fracturas cervicales. Las fracturas por compresión son más típicas de la osteoporosis y sólo ocurren en aproximadamente un 16% de los pacientes con EA23.

Los tratamientos pueden influir, pero en pocas ocasiones se utilizan corticoides, y se ha venido proponiendo que los AINES pueden inducir la pérdida ósea en animales24, porque son responsables de inhibir las prostaglandinas especialmente la PGE2, la cual se comporta como potente inhibidor del recambio óseo25. Se necesitan más estudios para dar soporte a esta teoría.

Se ha demostrado un déficit significativo tanto del hueso trabecular como del cortical. Los niveles de PTH, Vitamina D, excreción urinaria de calcio e hidroxiprolina y la osteocalcina fueron normales25. No se evidenció asociación con hipogonadismo.

Una correlación fuerte entre los marcadores de resorción ósea y los índices de actividad de la enfermedad (VSG, PCR,IL-6,IL-1, TNF-a) fue demostrado por Gratacos y cols, en un estudio de 19 meses de seguimiento donde se evidenció la relación entre la pérdida de DMO (densidad mineral ósea) y la actividad de la enfermedad26. De lo que se deduce que los bifosfonatos como anteriormente se mencionó, podrían resultar en una opción terapéutica. Hasta el momento, no existen estudios longitudinales y controlados.

De igual manera sucede con el uso de los bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa en la EA, la cual ha sido muy limitada. La primera vez que se informó su aplicación en la EA fue en Boston en el Colegio Americano de Reumatología en 1999.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina principalmente producida por los monocitos y macrófagos, y en menor proporción, por las células T. Dos receptores específicos, el 55kDa y el 75kDa están presentes en muchos tipos de células. El TNFα media la actividad inflamatoria e inmunoreguladora. Tiene efectos sobre la activación de los linfocitos y la proliferación de los fibroblastos, sobre mediadores como otras citoquinas como la IL1, IL6, IL8, quemoquinas, metaloproteinasas, y la vasculatura para promover la angiogénesis, la sobrerregulación de las moléculas de adhesión, y la migración transendotelial de los leucocitos. En modelos animales, puede causar fiebre, dolor, caquexia, moviliza el calcio de los huesos e induce apoptosis. Todos los mecanismos son proinflamatorios, pero además, tiene importantes funciones fisiológicas que contribuyen a suprimir la autoinmunidad y la malignidad. Al bloquear estas funciones, puede dejar los efectos secundarios27.

El infliximab y el etanercept son las drogas que bloquean la acción de esta citoquina. El infliximab ha sido aprobado por la FDA en Estados Unidos y por la EMEA en Europa como la droga de elección para el tratamiento de la Enfermedad de Crohn moderada a severa, y del Crohn fistulizado. Sin embargo, su efecto sobre las manifestaciones reumatológicas no ha sido evaluado. Pero, recientemente se pudo observar una rápida y significativa mejoría en el compromiso axial y articular de 4 pacientes con EAP más Enfermedad de Crohn28. Observaciones en pacientes psoriásicos fue también exitosa29-30. Pocos datos existen con relación a la expresión del TNFa en las articulaciones de los pacientes con EAP. Sí existen estudios de biopsias de articulación sacroilíaca de pacientes con EA donde se encuentra abundante TNFa por hibridación in situ31.

Filip Van den Bosch publicó en marzo del 2000, un estudio abierto con 21 pacientes con SPA activa entre 15 y 19 años, a quienes les aplicó durante 6 semanas, 3 infusiones de infliximab a 5mg/k a la semana 0, 2 y 6. Las drogas modificadoras fueron suspendidas al menos 4 semanas antes. Continuaron con el AINE o el corticoide < o igual a 10 mg/d, en dosis estables. Los resultados fueron importantes: la droga tuvo un efecto profundo en todas las variables de la enfermedad, básicamente, en la enfermedad global, en las manifestaciones axiales y periféricas y en los pacientes con psoriasis cutánea. En segundo lugar, el inicio de la mejoría ocurrió para la mayoría de variables hacia el día 3. Finalmente, el régimen del tratamiento, permitió mantener la mejoría clínica, 6 semanas después de la última infusión32.

Otro estudio en vías de publicación , también se realizó en 11 pacientes con EA de aproximadamente 5 años de evolución con respuesta al infliximab a las 0, 2 y 6 semanas con resultados similares33.

En conclusión, se necesitan ensayos comparativos con los tratamientos estándar para evaluar sus efectos. Todavía no se tienen, una larga experiencia y por lo tanto, no se conoce los efectos secundarios a largo término. Por sus costos altos, es relevante conocer, las mínimas dosis requeridas y sus intervalos. Cuáles pacientes se deben tratar y en qué momento. Obviamente, lo más temprano posible, especialmente en aquellos con enfermedad severa para disminuir el daño en el cartílago.

Si esto resultara, los pacientes con SpA severa, tendrían una nueva opción terapéutica, con la esperanza de prevenir la anquilosis progresiva34.

4. ¿Puede la Rehabilitación Cambiar el Curso de la Enfermedad?

A principios del siglo XIX, la inmovilización con chalecos de yeso era el tratamiento para la EA, con la creencia que las articulaciones inflamadas de la columna y de la pelvis, en reposo podría ser benéfico35-36. Este enfoque terapéutico fue abandonado en 1940 cuando a los reclutas que tenían sus vendas de yeso, se las quitaban tempranamente, iniciando el ejercicio, con lo cual, mejoraban los síntomas y disminuían la inmovilidad.

La mayoría de estudios que se han realizado han sido con terapia física supervisada más que con ejercicios no supervisados. Esto tiene sus limitaciones en términos de costos en tiempo y en dinero. Un estudio realizado en California, publicado recientemente37, de tipo observacional longitudinal, prospectivo valoró a 220 pacientes con EA mostrando, que el ejercicio recreacional (nadar, trotar, correr, aeróbicos, ejercicios en el agua, levantamiento de pesas, juegos en equipo, ejercicios de espalda y otros) no supervisado fue efectivo en mejorar el estado de salud de los pacientes pero que los efectos benéficos específicos variaron de acuerdo a la duración de la enfermedad. El ejercicio recreacional de al menos 200 minutos por semana (alrededor de 30 minutos diarios) estuvo asociado con mejoría del dolor y de la rigidez en los pacientes con EA temprana. Los ejercicios de la espalda, no afectaron significativamente el dolor, la rigidez y la incapacidad funcional en este subgrupo. En contraste con los pacientes con más de 15 años de enfermedad, los ejercicios de espalda frecuentes (al menos 5 días a la semana), fueron asociados con mejoría gradual tanto en el dolor como en la capacidad funcional.

Esto se puede explicar porque el paciente espondilítico de corta evolución, presenta un dolor más inflamatorio y con menor fusión espinal, pudiendo realizar ejercicios recreacionales más vigorosos, y beneficiándose del efecto analgésico del ejercicio a nivel sistémico puesto que eleva los niveles sanguíneos de catecolaminas, betaendorfinas y cortisol, y redistribuye los sugrupos de linfocitos38. En los pacientes con mayor tiempo de enfermedad, los ejercicios de espalda son más benéficos que los mismos recreacionales ya que el compromiso es tanto mecánico como inflamatorio.