Interés del Estudio del Polimorfismo del TNF-α y su Relación con el Sistema HLA

Polimorfismo del TNF

Cerca del 60% de las variaciones en los niveles del TNF-α están genéticamente determinadas1-2,4.

Dada la ubicación del gen TNF-α dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), el alto polimorfismo de los genes que allí existen y su marcada proximidad a los genes HLA-B y HLA-DR, (Figura 3) se ha investigado la posible existencia de haplotipos relevantes que influyan en la expresión del TNF-α4.

El CMH muestra un alto grado de desequilibrio de enlace (ver glosario) entre algunos de sus genes. Tal es el caso del haplotipo ancestral 8.1 (HLA-A1-B8-DR3-DQ2, TNFaA)28. Este haplotipo está asociado a la predisposición de enfermedades autoinmunes e infecciosas29.

La interacción entre los diferentes genes de este haplotipo puede resultar en una potenciación o epístasis, responsable de las anomalías inmunológicas asociadas a éste, tales como una disminución en la función de linfocitos T, aumento en la síntesis de autoanticuerpos y en la producción de citoquinas pro-inflamatorias29-30.

De otra parte, y tal como se ha señalado anteriormente, existen microsatélites dentro del locus TNF-α, segregados de manera independiente y cuyo polimorfismo se ha encontrado asociado a enfermedades autoinmunes tales como la AR31-43 (Tabla 3).

Tabla 3. Estudios del polimorfismo del TNFa en artritis reumatoidea

+: Asociación positiva
– : No asociación

Por lo tanto, el estudio del polimorfismo del TNF-α es importante tanto en enfermedades autoinmunes, infecciosas y crónicas en donde esta citoquina es responsable de la patología. En la (Tabla 4) se resumen las principales enfermedades en donde el polimorfismo del TNF-a participa en la patología.

Funciones biológicas del TNF-α

El TNF-α es una citoquina clave por su papel mediador en la respuesta inflamatoria y la respuesta a la injuria o invasión de tejidos por parte de microorganismos como parásitos o microbios, igualmente es de gran importancia en el control de procesos neoplásicos.

Normalmente esta citoquina puede actuar sobre muchos tejidos, como el endotelio vascular, el sistema nervioso central, hígado, pulmón, tejido muscular, sistema cardiovascular, los adipositos, y así mismo generar efectos sobre el sistema endocrino, hematopoyético y tener acción tumoricida.

A nivel del endotelio vascular el TNF-α presenta una actividad procoagulante y que estimula la expresión de factores tisulares y suprime cofactores importantes para la actividad de la proteína C anticoagulante.

Además el TNF-α activa células endoteliales para que produzcan IL-1, así mismo puede inducir la expresión de moléculas HLA-A, B y activa antígenos que participan en la adherencia de leucocitos y plaquetas a la superficie del endotelio.

La acción del TNF-α a nivel vascular causa una serie de manifestaciones de toxicidad, generando coagulación difusa, necrosis de órganos vitales, deshidratación y falla pulmonar.

En el sistema nervioso central se han encontrado sólo pequeñas cantidades de TNF-α, que ha podido cruzar la barrera hematoencefálica, sin embargo es suficiente para que se produzca fiebre, anorexia, ya que actúa sobre la región hipotalámica que regula la temperatura corporal y el apetito.

Igualmente, durante procesos infecciosos, como la meningitis, los niveles de TNF-α en el líquido cefalorraquídeo aumentan y se asocian con un mal pronóstico de la enfermedad.

De otra parte la acción inflamatoria del TNF-α parece estar implicada en la formación de placas típicas en los pacientes con esclerosis múltiple.

Además hay producción de esta citoquina a nivel neuronal, principalmente en la región hipotalámica, donde el TNF-α parece funcionar como un neurotransmisor.

De otra parte, el TNF-α estimula la expresión de proteínas de fase aguda en los hepatocitos, generando un incremento de éstas en el suero y suprimiendo la síntesis de albúmina.

Además, induce la síntesis de algunas citoquinas, como la IL-1 e IL-6, que pueden incrementar la respuesta de fase aguda (síntesis de proteína C reactiva). El TNF-α actúa como un estimulador directo de la síntesis de lípidos circulantes, favorece la lipogénesis y aumenta la trigliceridemia.

También acelera el transporte de aminoácidos en los hepatocitos favoreciendo la pérdida de nitrógeno.

Como se mencionó anteriormente, el TNF-α, al igual que la IL-1, es un poderoso inductor de respuesta inflamatoria, la cual puede mediar directamente o por intermedio de la IL-1 y otras citoquinas proinflamatorias (IL-2, IL4, IL-6, IL-10, IL-1, IL-18 IFN-g, TGF-b, MIF).

Igualmente, esta citoquina puede estimular la producción de hormonas como el cortisol, la epinefrina, el glucagón, la insulina y la norepinefrina2-3.

Los procesos de muerte celular programada, o apoptosis, también cuentan con la acción del TNF-α. Este fenómeno ocurre durante la producción sistémica y local del TNF-α en procesos de crecimiento y desarrollo normales.

Sin embargo, en algunos momentos puede convertirse en una reacción celular patológica inducida por esta citoquina.

Igualmente, la apoptosis mediada por el TNF-α hace parte de laactividad tumoricida que ejerce la citoquina3.

Papel Patogénico del TNFα en la AR

Hay suficiente evidencia que sustenta que el TNF es un elemento clave en la patogénesis de AR44. El tejido sinovial normal no expresa antígenos del TNF-α, pero si se ha detectado en el suero y líquido sinovial de pacientes con AR. Se ha encontrado expresado en los macrófagos, células endoteliales y en la interfase pannus-cartílago.

Es el principal factor de crecimiento de los fibroblastos, liberado espontáneamente por las células mononucleares sinoviales encontradas en la sinovial reumatoidea. En las articulaciones inflamadas, el TNFa tiene una variedad de efectos que incluyen la activación de los osteoclastos y la estimulación de la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales.

Además, induce la producción desde los fibroblastos sinoviales de la IL-6, IL-8, MCP-1, proteína inflamatoria de macrófagos-1a (MIP-1a) y proteína activadora de neutrófilos derivada del epitelio (ENA-78), así como otras citoquinas, IL-1 e IL-18, a través de las cuales ejerce un papel destructor a nivel del cartílago y hueso45-46 (Figura 11).

Figura 11. Papel patogénico del TNFa en la AR

La artritis inducida por colágeno en ratones es acelerada por la inyección de TNFα, y se caracteriza por la destrucción ósea y del cartílago, y por la infiltración de leucocitos.

Esto es confirmado por las observaciones de Neidel et al.47, quienes reportaron que los pacientes con AR que presentan destrucción ósea tienen niveles más altos de TNF-α en el líquido sinovial que los pacientes sin destrucción ósea.

La TACE actúa no solo en la molécula precursora del TNF (Figura 4), sino que también cliva el dominio extracelular del ligando complementario, formando receptores solubles de TNF (sTNFRs). Estos sTNFRs se pueden unir a los complejos trimoleculares de TNF, dejándolos biológicamente inactivos. Así, los sTNFRs actúan como inhibidores naturales de los procesos inflamatorios mediados por TNF.

Los dos receptores solubles para el TNFα se encuentran incrementados en el líquido sinovial y en el suero de AR, comparado con pacientes OA; sin embargo, no neutralizan completamente el TNF-α producido por los cultivos de células de las articulaciones de los pacientes AR48-49. Estos receptores solubles tienen una vida media corta, de segundos a minutos.

Debido a su papel proinflamatorio, se ha considerado que le TNF-a desempeña un papel importante en muchos trastornos inflamatorios crónicos, incluyendo AR, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, vasculitis sistémica, rechazos a los injertos y la enfermedad de injerto contra huésped, entre otros.

Los avances en tecnología de ADN recombinante han permitido el desarrollo de agentes inhibidores del TNF-α, no sólo en modelos de artritis animal, sino en pacientes con AR activa. El éxito de estos agentes en humanos50, ha dado soporte inequívoco del papel de esta citoquina en la mediación de la inflamación en la AR.

Agradecimientos.

Los autores agradecen los comentarios al manuscrito por parte de la Dra. Blanca Restrepo. Este trabajo fue financiado, en parte, por una beca a la investigación de laboratorios Wyeth. Las figuras referenciadas tienen autorización de la fuente.