Anovulatorios en LES

Dra. Ana María Posada
Internista-Reumatóloga
Bogotá

Resumen

Los estrógenos juegan un papel importante en el LES y la utilización de anovulatorios, en pacientes lúpicas, no ha sido sistemáticamente estudiada. Basados en ciertos reportes de casos y pequeñas series, probablemente los anovulatorios se deben evitar en pacientes con enfermedad renal activa, por el riesgo de recaída, y en mujeres con títulos altos de anticuerpos antifosfolípido por el riesgo de trombosis. Sus beneficios incluyen la anticoncepción, preservación de la masa ósea, y protección de la fertilidad en pacientes que requieren de ciclofosfamida. Estudios clínicos controlados como el SELENA nos darán algunas respuestas sobre su seguridad y beneficio. Mientras tanto los anovulatorios se pueden considerar en pacientes lúpicas seleccionadas, con enfermedad estable, sin compromiso renal y en ausencia de anticuerpos antifosfolípido en títulos elevados.

Summary

The estrogens play an important role in SLE, and the use of contraceptives, in patients with lupus, has not been systematically studied. However, on the basis of case reports and small series, contraceptives should probably be avoided in women with active renal disease, because of the risk of flare, and in women with high-titer antiphospholipid antibodies because of the risk of thrombosis. The potential benefits of contraceptives in premenopausal women with SLE include effective contraception, preservation of bone mineral density and protection of fertility during cyclophosphamide therapy. Controlled clinical studies of contraceptives in SLE patients including SELENA, will address some but not all questions regarding safety and benefit. In the meantime, contraceptives can be considered in carefully selected SLE patients with stable or inactive disease, without renal involvement, and without antiphospholipid antibodies in high titer.
El predominio del Lupus Eritematoso Sistémico en mujeres en edad reproductiva ha originado numerosas investigaciones sobre los efectos e interacciones de las hormonas sexuales en esta enfermedad.

El Lupus es una enfermedad con una notoria preponderancia sobre el sexo femenino [9 : 1] la cual se evidencia desde la menarquia hasta la menopausia, y fuera de estos rangos la predilección por el sexo es menos marcada1.

Las recaídas del LES son más frecuentes durante los períodos de mayor producción hormonal o estrogénica como lo son la segunda mitad del ciclo menstrual, el embarazo y el post-parto2. Como soporte a estas observaciones clínicas, investigaciones en mujeres con LES han revelado metabolismo anormal de los estrógenos que resulta en una producción elevada de 16 alfa hidroxiestrona y estriol y niveles reducidos de andrógenos circulantes.

La red de citoquinas juega un papel fundamental en la regulación inmunológica y es directamente afectada por las hormonas sexuales. Un estudio reciente soporta la primera evidencia de un marcador molecular de la acción estrogénica en pacientes con lupus al encontrar niveles aumentados de calcineurina mRNA en cultivos de células T y sugiere que ésta podría alterar la regulación genética de las citoquinas proinflamatorias y las interacciones de las células T y B.3

Los modelos murinos experimentales han proporcionado la mejor evidencia que relaciona las hormonas sexuales con la autoinmunidad.

Los estrógenos son claramente nocivos en las cepas murinas estudiadas que corresponden a la generación F1 híbrida de New Zealand Black con New Zealand White (NZB/NZW F1). Dosis fisiológicas de estradiol empeoran la glomerulonefritis mediada por complejos inmunes en los ratones MRL/lpr debido a la activación policlonal de la célula B con producción aumentada de anticuerpos contra el DNA de doble cadena y aumento de niveles de complejos inmunes circulantes.

Existe una dicotomía en los efectos estrogénicos sobre las respuestas inmunes mediadas por células T y B. Algunos estrógenos aumentan la actividad de las células B, y por consiguiente la producción de inmunoglobulinas, y pueden suprimir algunas funciones de las células T. Es así como en los ratones MRL algunas manifestaciones mediadas por células T como la sialoadenitis focal, la vasculitis renal y la inflamación articular mejoraron con la administración de las mismas dosis fisiológicas de estrógenos4-5.

También en modelos animales la inhibición en la producción de estrógenos o la suplementación con andrógenos retarda el proceso de la enfermedad y en forma similar en estudios recientes en humanos el tratamiento con el andrógeno débil dehidroepiandrosterona (DHEA) mostró beneficio en reducir la actividad de la enfermedad, mejorar la proteinuria y requerimiento menor en las dosis de corticoesteroides6.

El efecto del embarazo en la actividad lúpica continúa siendo un tema de controversia y algunos estudios demuestran que no existe ningún efecto7.

La prolactina puede contribuir al aumento de la actividad lúpica y en vivo es difícil separar los efectos de ésta y los estrógenos por las señales bidireccionales entre la pituitaria y las hormonas ováricas. De hecho, la producción de prolactina se aumenta por la 16 alfa hidroxiestrona8.

En conclusión, la manipulación hormonal puede contribuir en la incidencia y actividad del lupus eritematoso sistémico y algunos reportes han demostrado una asociación temporal entre el uso de anovulatorios y el inicio o activación del LES9.

En el estudio de Jungers10 se siguieron 60 pacientes con dx. de LES en forma retrospectiva, desde l968 hasta 1980. Se tomaron períodos de observación de 12 meses después del inicio de los anovulatorios. Se administraron dosis de 50 ugs de etinilestradiol a 14 pacientes y 30 ugs a 7 pacientes, las cuales presentaban nefropatía lúpica, demostrándose exacerbaciones de lupus en 9 pacientes (43%) las cuales ocurrieron en los primeros 3 meses de iniciado el tratamiento hormonal.

Se presentó compromiso renal serio en 4 pacientes y manifestaciones extrarenales en nueve.

En el mismo estudio, 11 pacientes recibieron tratamiento anticonceptivo con progestágenos puros, sin presentar evidencia de exacerbación lúpica.

En los 30 controles se presentó actividad lúpica en 6 pacientes, encontrándose una recaída de 6/360 paciente-meses comparado con una recaída de 9/96 paciente-meses. Sin embargo los resultados de este trabajo son difíciles de interpretar ya que en la mayoría de los casos estudiados el diagnóstico de LES se realizó después de que el anticonceptivo fue iniciado y la forma cómo se escogió esta población no se puede determinar.

En contraste Julkunen y col11 reportaron que la incidencia de recaídas de lupus dentro de los primeros 6 meses de iniciados los anticonceptivos en un grupo de 85 pacientes de sexo femenino con dx de LES, no fue significativamente diferente de la rata de incidencia en el grupo control (14%). Sin embargo de las 31 pacientes que recibieron los anticonceptivos, 4 los suspendieron por trombosis venosa profunda y migraña severa; todos ellos tenían anticuerpos anticardiolipina presentes.

Finalmente el estudio retrospectivo a través de cuestionarios realizado por Buyon12 encontró una muy baja auto reportada incidencia de exacerbación de lupus (13%) y la mayor parte de los casos fueron manifestaciones músculo-esqueléticas.

El resto de información se refiere a reportes anecdóticos o de un solo caso.

En resumen esta forma de anticoncepción se puede ofrecer en forma segura a algunas pacientes con LES teniendo siempre precaución especialmente en pacientes con enfermedad renal activa o síndrome antifosfolípido y después de una adecuada evaluación y un estricto seguimiento.

Tanto para mujeres sanas como para pacientes con LES la utilización de anovulatorios tiene cabida en ciertas situaciones clínicas como son la anticoncepción, la terapia de inducción de ovulación en pacientes con desórdenes de fertilidad y para preservación de la misma en pacientes que reciben terapia con ciclofosfamida. Un 60% de las mujeres con LES, mayores de 30 años, manejadas con ciclofosfamida en bolos puede desarrollar falla ovárica prematura, relacionada también con la duración de su uso. Sin embargo al ser la ciclofosfamida utilizada principalmente para la enfermedad renal lúpica frente a la evidencia de mayor riesgo de recaídas lúpicas en pacientes con enfermedad renal que utilicen anovulatorios, su uso es controvertido.

Igualmente al ser la Osteoporosis un problema común en las pacientes lúpicas premenopáusicas, por irregularidades menstruales que pueden aumentar con el uso de corticoesteroides, Lindsay y colaboradores encontraron que el uso de anticonceptivos para manejar la irregularidad menstrual puede mejorar la masa ósea13. En la cohorte Hopkins de lupus se encontró que solamente el 35% del total de pacientes, que eran predominantemente premenopáusicas, tenían densidad mineral ósea normal.

Se pueden utilizar las siguientes guías para la recomendación de la utilización de anovulatorios en pacientes con LES:

1. Uso en pacientes con enfermedad inactiva o moderada estable.
2. Contraindicados en paciente con historia de trombosis o arterial o venosa (se desconoce si la presencia de bajos o moderados títulos de anticuerpos anticardiolipina en ausencia de trombosis previa es una contraindicación).
3. Usar en pacientes no fumadores y normotensos.
4. Usar dosis bajas de etinil estradiol (£ 35 ug ) para evitar píldoras de tercera generación que contengan progestágenos como desogestrel o gestodene que pueden aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso.
5. Considerar el uso de progestágenos únicamente como método anticonceptivo14.

Los progestágenos se han planteado como una alternativa a los anovulatorios combinados en pacientes con lupus, y dos estudios encontraron que no hay aumento en la rata de recaída, y posee menos efectos adversos que los estrógenos en la factores de coagulación. Sin embargo tienen algunas desventajas como son, ser menos efectivas en la prevención del embarazo que las preparaciones combinadas, estar asociadas con mayor riesgo de presentación de embarazo ectópico y por último, atenuar el efecto benéfico de los estrógenos sobre las lipoproteínas. Otra consideración es que conllevan a presentar menstruaciones a intervalos impredecibles y por lo tanto son poco aceptadas por las pacientes, lo cual se ha reportado en pacientes lúpicas.

La toma de decisiones concernientes al uso de anovulatorios y además de terapia de reemplazo hormonal requiere estudios prospectivos en un número grande de pacientes. En la actualidad, se está llevando a cabo el estudio SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus, National Assesment) en 17 centros médicos en Estados Unidos. SELENA comprende dos estudios separados, doble _ ciegos, placebo controlados, y aleatorizados que son:

1. Anticonceptivos que contengan dosis bajas de estrógenos sintéticos y progesterona a mujeres entre 18-40 años.
2. Terapia de Reemplazo Hormonal con estrógenos conjugados y dosis bajas, cíclicas de acetato de medroxi-progesterona en mujeres post-menopáusicas (natural o inducida por ciclofosfamida).

Se requieren 350 mujeres en cada grupo, con diagnóstico inequívoco de LES, enfermedad inactiva o estable en dosis de 30 mgs o menos de Prednisona, sin historia de trombosis pulmonar o venosa y que no hayan utilizado estrógenos por más de dos semanas en cualquier momento antes de realizar el diagnóstico de LES.

Otro aspecto importante que se ha revisado en la literatura es el riesgo de desarrollar LES en pacientes que han tomado anovulatorios en algún momento de su vida. En el estudio de cohorte prospectivo realizado por Sánchez-Guerrero y col15, se tomaron 121.645 enfermeras las cuales se siguieron cada dos años entre 1976 y 1990, clasificándose entre aquellas que utilizaron anovulatorios y las que no los utilizaron. Cuando se hizo el diagnóstico de LES, de la manera más estricta, se encontró que el riesgo relativo de desarrollar lupus en las pacientes que los utilizaron fue de 1.9 (IC 95% 1.1-3.3).

Dos estudios previos han sugerido un riesgo muy bajo o nulo de desarrollar la enfermedad, el primero en 195 pacientes lúpicas con un grupo control de 143 sujetos y en el segundo 74 mujeres con lupus con un grupo control de igual magnitud16-17. Es preciso anotar que los resultados del estudio de Sánchez-Guerrero y col tiene varias limitaciones que merecen discusión; de todos modos el autor concluye que el riesgo absoluto es tan bajo que no debe ser un factor dominante para considerar la utilización o no de los anovulatorios en pacientes lúpicas.