Medicamento Antimalárico Sintético

Con la idea de buscar un medicamento antimalárico sintético. Más efectivo y con menos efectos colaterales se introdujo el fosfato de cloroquina (7-cloro-4 dietil-amino-1-metilbutilamino-quinolina difosfato). Esta es una de las 4-aminoquinolinas que se utilizaron para reemplazar las quinacrinas en el tratamiento de la malaria. Goldman, Cole y Preston, en 195333. Empezaron a utilizar el fosfato de cloroquina para el lupus discoide, de acuerdo a la teoría expuesta por ellos de que la droga se depositaba en mayor cantidad en la piel, después de la ingestión oral y además no alteraba su coloración.

Este grupo trató a 21 pacientes. Tres de ellos con lupus sistémico. Un año después Pillsbury y Jacobson34 informaron sobre los buenos resultados en 15 de 16 pacientes que habían recibido la cloroquina; hicieron una observación importante y fue la recaída en seis de ellos, de cuatro a ocho semanas después de suspender el tratamiento. Este fue el primer informe sobre recaída de la enfermedad al suspender un antimalárico.

La década del 50 fue importante para el conocimiento del lupus. Se describieron series de casos. Se incrementaron los conocimientos clínicos y se establecieron los primeros criterios para el diagnóstico de la enfermedad; también se popularizó el conocimiento de la célula LE y de los anticuerpos antinucleares.

Biopsia Renal

Se estableció la utilización de la biopsia renal por las escuelas de Chicago y Nueva York. Estas dos escuelas fueron primordiales en el desarrollo del conocimiento acerca del compromiso renal del lupus.

En esta década se inició el tratamiento formal del lupus con esteroides y nuevos medicamentos antimaláricos como el sulfato de hidroxicloroquina o Plaquenil® (Fig 13) (7-cloro-4-4_N-etil-N-etil-N-b-hidroxietilamino-1 metibutilamino).

En la quinta edición en inglés del libro de Hollander y de Comroe35, publicada en 1953, al lupus sólo se le dedicaba menos de cinco páginas. Pero ya John Lansbury advertía el peligro de utilizar las sales de oro en las fases agudas del lupus; a pesar de esta advertencia. Se continuó usando por varios años y no se mencionaban los antimaláricos para el tratamiento del lupus.

Se publicaron en 1956 tres trabajos, el de Mullins, Watts y Wilson36 en el JAMA, el de Cornbleet37. Sobre la utilización de la hidroxicloroquina en el tratamiento del lupus, y el de Lewis y Frumess38 para el lupus discoide.

El Amodiaquin ( Camoquin ®)

En ese mismo año se introdujo otro antimalárico, el amodiaquin ( Camoquin ®) y se publicaron tres trabajos por Pappenfort y col39, Leeper y col40 y Maquire41 para el tratamiento del lupus discoide.

En 1956 se introdujeron dos nuevas, 4-aminoquinolinas-, con la presunción de ser menos tóxicas a nivel ocular. Ya que en forma anecdótica, se asociaba en ese entonces la cloroquina con retinopatía.

Crissey y Murray en otro estudio42, compararon las sales de oro (por ese entonces se consideraba el estándar de oro para el tratamiento del lupus) con la cloroquina. Con la introducción de los esteroides y los antimaláricos se dejaron de utilizar las sales de oro para el tratamiento del lupus.

Un año después de los estudios sobre hidroxicloroquina y amodiaquin, Bennett y Rees43 introdujeron la hidroxicloroquina. No solo como un medicamento menos tóxico, sino también útil en las lesiones de piel que eran fotosensibles.

Figura 13. Facsímil del primer artículo relacionado con el uso del plaquenil en el lupus

Quinacrina (Atabrine-Atebrina)

La dosis de los antimaláricos fue debatida en importantes artículos. Uno de los primeros informes fue publicado por Edmund L Dubois44 con la quinacrina (Atabrine-Atebrina) para el tratamiento del lupus. Al utilizar dosis altas hasta de 2000 mg/día por 60 días, el antimalárico se utilizaba tanto para el lupus discoide como para el lupus sistémico.

Este artículo introdujo el uso de los antimaláricos en el tratamiento del lupus sistémico. Ya que describió la mejoría de los pacientes con problemas sistémicos sin compromiso cutáneo. Mejoría de las lesiones en piel y que se podría reducir la dosis de esteroides y aún descontinuarlo mientras el paciente recibía la quinacrina.

Además, describió el concepto de ahorros de esteroides; no encontró la mancha amarilla (yellow stain) descrita por Page en 1951. No observó activación del lupus al tratarlo con atebrina especialmente en los pacientes con lupus sistémico como lo había informado O’Leary. Es decir Dubois analizó en forma objetiva muchos de los criterios que utilizamos hoy en día para el uso de los antimaláricos. Este fue un artículo ignorado por muchos de los tratadistas del lupus.

Estudio de Mainland y Sutcliffe

Desafortunadamente, no existían estudios doble ciego en las décadas del 50, 60 y 70 acerca del uso de los antimaláricos en el lupus y la dosis de 300-400 mg se derivaron prácticamente del estudio de Mainland y Sutcliffe publicado en 1962 donde evaluaron la hidroxicloroquina y el placebo45.

Ellos utilizaron una dosis de 200 mg cuatro veces al día por seis meses en el tratamiento de la artritis reumatoidea. Los pacientes que recibieron la hidroxicloroquina tuvieron una mejoría en el 64% comparado con el placebo.

Zvaifler46 realizó varios trabajos, publicados hasta 1971. Sobre el tratamiento de la artritis reumatoidea y la conclusión fue que aquellos pacientes que recibieron el medicamento por más de un año. Tuvieron mejores resultados. Este aporte de Zvaifler fue significativo ya que se planteó por primera vez a través de un estudio observacional el uso crónico de los antimaláricos.

En 1969 Nahomi Rothfield47 estudió los efectos secundarios de los antimaláricos por haberse desarrollado una maculopatía en 27 pacientes con lupus y comparó las exacerbaciones durante dos años de tratamiento y un año después de haber suspendido la medicación.

Diez pacientes tuvieron mayor exacerbación al suspender el antimalárico, que en los años previos en los que habían recibido los medicamentos. Tres no tuvieron exacerbación y cuatro poca exacerbación después de descontinuar la medicación. Los pacientes que suspendieron los antimaláricos necesitaron después dosis más altas de esteroides.

Seis años después Rudnicki, Gresham y Rothfield48 establecieron que la cloroquina, la hidroxicloroquina y la quinacrina eran efectivas para el control de las lesiones de la piel. Las mucosas, los síntomas constitucionales, la fatiga, la artritis y el dolor pleurítico del lupus sistémico. Dubois en 1954 y en 195649 había documentado que al utilizar antimaláricos se podía reducir la dosis de esteroides.

Iguales observaciones:

Hicieron Ziff y col en 195850 y Winkelmann y col en 196151. Maksymowych y Rusell52 revisaron la eficacia y seguridad de los antimaláricos en 1987. En la tercera edición del libro de Dubois53 se confirmaron los datos históricos y el conocimiento de estos medicamentos.

Daniel Wallace54 en la segunda conferencia Internacional sobre lupus en Singapur. Describió la importancia y la seguridad de estos medicamentos; iguales observaciones se hicieron en el libro de Schur55 y en la revisión de Lieberman en 198856.

La seguridad del medicamento especialmente en lo referente a la toxicidad ocular y su eficacia la establecieron Rynes y col en 197957 y Bernstein en 198358.

La falta de un estudio controlado para establecer la seguridad del medicamento durante un tiempo prolongado de tratamiento y analizar la posibilidad de una recaída al suspender el medicamento antimalárico. Sólo se pudo establecer en 1991 por el grupo Canadiense de estudio de la hidroxicloroquina, dirigido por John Esdaile.

Cuando diseñaron un estudio por 24 semanas, doble ciego y controlado con placebo, en el cual utilizaron diversos índices de actividad. Concluyendo que la hidroxicloroquina era un medicamento seguro al usarlo durante un tiempo prolongado. Incluso estando el lupus apagado debería continuarse su uso para evitar recaídas59.

El editorial de Michael Lockshin en la misma revista confirmó estas observaciones y recomendaciones y concluyó que la hidroxicloroquina debe ser un medicamento para tener en cuenta en el tratamiento del lupus eritematoso60.